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SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH (SIADH)

Autore: Prof. Peri Alessandro

La sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) rappresenta una frequente causa di iponatremia (o iposodiemia). L’iponatremia è definita come una riduzione dei valori del sodio plasmatico al di sotto di 136 mmol/l (1). Questa alterazione ha un profondo impatto dal punto di vista clinico: infatti, iponatremia è presente nel 15-30% di pazienti ospedalizzati (2). L’iponatremia può essere associata a condizioni di ridotta, normale o aumentata osmolarità plasmatica (3).
In presenza di una iponatremia ipo-osmolare ha importanza, ai fini diagnostici, la valutazione dello stato volemico del paziente. In assenza di segni di aumento del volume di liquidi corporei (edemi) da un lato, e di segni di disidratazione dall’altro, la causa dell’iponatremia è di norma da ricondurre ad una delle seguenti condizioni: SIADH, ipotiroidismo, ipocortisolismo. La riduzione del volume effettivo circolante che si verifica in caso di deficit di ormoni tiroidei o di cortisolo determina iponatremia con un duplice meccanismo: aumentata produzione di ADH (in questo caso non si può però definire “inappropriata”, poiché è secondaria al ridotto volume effettivo circolante) ed aumentato riassorbimento di acqua a livello dei tubuli renali prossimali per effetto della ridotta quota di filtrazione glomerulare. Nel caso dell’ipocortisolismo inoltre, il ridotto feed-back negativo sulla secrezione di CRH ha come effetto anche un aumentato rilascio di ADH, che è co-secreto dagli stessi neuroni del nucleo paraventricolare ipotalamico (4).

EZIOPATOGENESI
La SIADH, descritta per la prima volta nel 1957 da Schwartz (5), rappresenta la causa del 30-40% di tutte le iponatremie ed assieme al trattamento con diuretici tiazidici è una delle più frequenti cause di iponatremia nell’adulto (1). Pertanto, è fondamentale conoscere le cause che possono determinare questa condizione, al fine di potere formulare una corretta diagnosi e di conseguenza instaurare un appropriato trattamento.
Una prima importante linea distinzione è data dalla sede in cui l’ADH è “inappropriatamente” secreto, che può essere neuroipofisaria o ectopica. Quest’ultima condizione è la più frequente causa di SIADH ed è legata a patologie neoplastiche, come ad esempio tumori a piccole cellule del polmone, mesoteliomi, timomi, carcinomi del pancreas, della vescica, del duodeno, della prostata o linfomi. Le cause che possono determinare inappropriata secrezione di ADH da parte della neuroipofisi sono molteplici. Numerose condizioni patologiche, ad esempio infiammatorie o neoplastiche, che colpiscono il sistema nervoso centrale o l’apparato respiratorio possono determinare SIADH. E’ fondamentale raccogliere un’accurata anamnesi farmacologica del paziente: infatti, numerosi farmaci possono determinare SIADH, o perché aumentano il rilascio di ADH (es. morfina, carbamazepina, aloperidolo, antidepressivi triciclici, inibitori del re-uptake della serotonina, clofibrato, vincristina, vinblastina, bromocriptina, ecstasy tra le sostanze di abuso), o perché aumentano la sensibilità recettoriale all’ormone (es. anti-infiammatori non-steroidei, ciclofosfamide, clorpropamide) (2). Infine, vi sono altre varie situazioni che si possono associare a SIADH. Ad esempio, iponatremia correlata a SIADH si può avere a seguito di interventi chirurgici, non solo quelli in ambito neurochirurgico. L’iponatremia in questi casi può essere legata ad esempio al fatto che situazioni stressanti ed il dolore sono fattori di stimolo alla secrezione di ADH. Perdite di sangue ed infusione di liquidi possono ulteriormente aggravare la condizione di iponatremia nel paziente post-chirurgico. Iponatremia si verifica in circa il 30-40% dei pazienti affetti da AIDS (6). Nonostante la riduzione del sodio plasmatico possa avere eziologia diversa in questi pazienti (es. disidratazione, insufficienza surrenalica), una percentuale variabile dal 15 al 60% dei soggetti con AIDS soddisfa i criteri diagnostici di SIADH. Ad esempio, le infezioni polmonari ed anche alcuni dei farmaci utilizzati per il trattamento di questa patologia possono rendere ragione dell’inappropriata secrezione di ADH. L’età senile di per sé può determinare SIADH: infatti, nell’anziano vi è una disregolazione dei meccanismi di secrezione dell’ADH, che porta ad esempio ad aumentare l’effetto di farmaci già di per sé capaci di stimolare la secrezione di quest’ormone. Un caso tipico è quello di pazienti trattati con inibitori del re-uptake della serotonina.

CLINICA E DIAGNOSI
Le manifestazioni cliniche del paziente con SIADH, al di là della causa che può avere determinato questa condizione clinica, sono legate alla severità dell’iponatremia ed alla velocità con cui si instaura il deficit di sodio. In genere sintomi neurologici, dovuti all’edema cerebrale provocato dall’ipotonicità plasmatica, compaiono quando la natremia diventa inferiore a 120 mEq/l. Inizialmente si può avere cefalea e nausea, a cui possono aggiungersi in ordine crescente di gravità disorientamento, confusione mentale, ottundimento del sensorio, deficit focali neurologici, convulsioni. Riguardo queste ultime, di fronte ad un paziente con crisi convulsiva di origine sconosciuta occorre sempre pensare all’iponatremia come possibile fattore scatenante.
I criteri che indirizzano verso la diagnosi di SIADH in un paziente con iponatremia ipotonica restano quelli stabiliti da Bartter e Schwartz nel 1967 (7): ridotta osmolarità plasmatica (<275 mOsm/kg); inappropriata osmolarità urinaria (>100 mOsm/kg in presenza di normale funzione renale), nonostante l’ipotonicità plasmatica; clinicamente stato euvolemico; normale funzione renale, surrenalica e tiroidea;elevata eliminazione urinaria di sodio (>30 mEql/l) in presenza di normale assunzione di sodio ed acqua. Quest’ultimo criterio si basa sull’aumentata secrezione di fattore natriuretico atriale (ANF), che si verifica nella SIADH per effetto della distensione atriale. Altri criteri minori di supporto alla diagnosi di SIADH sono: l’ipouricemia dovuta al fatto che l’espansione di volume e l’azione dell’ADH sui recettori V1 renali aumentano la clearance dell’acido urico; l’incapacità di eliminare un carico idrico secondo la norma (>90% dell’acqua somministrata entro 4 ore con osmolarità urinaria <100 mOsm/kg); valori plasmatici di ADH inappropriatamente elevati rispetto all’osmolarità plasmatica. La misurazione dell’ADH in realtà non si configura come test definitivo per la diagnosi di SIADH. Infatti, di solito la concentrazione di ADH si mantiene entro il range di normalità, talora addirittura ai limiti inferiori di sensibilità del metodo impiegato per la determinazione. Inoltre, aumentata concentrazione di ADH si può osservare anche nella maggior parte delle condizioni cliniche, diverse dalla SIADH, in cui si ha deplezione di liquidi.

TERAPIA DELLA SIADH
Il trattamento della SIADH deve ovviamente tenere in considerazione la causa che ha determinato la sindrome. Riguardo l’iponatremia, nei casi in cui è presente sintomatologia neurologica, il trattamento si basa sulla somministrazione di soluzione salina ipertonica al 3% di NaCl, che può essere associata a diuretici d’ansa. Questo tipo di trattamento viene interrotto di norma quando si realizza una delle tre condizioni seguenti: il paziente diviene asintomatico, il sodio raggiunge valori di relativa tranquillità (>120 mEq/l, ma secondo alcuni autori >125 mEq/l), quando si è comunque ottenuto un aumento del sodio di 20 mEq/l (2). Un aspetto critico è rappresentato dalla velocità con cui la natremia viene corretta. Per evitare il rischio di provocare massiva disidratazione intracellulare, fino alla drammatica evenienza della mielinolisi pontina ed extra-pontina, occorre infatti evitare correzioni troppo rapide. In linea di massima si deve indurre un aumento del sodio plasmatico di 0.5 mEq/l/ora (solo in casi gravi fino a 2-3 mEq/l/ora, inizialmente), evitando comunque di provocare un aumento superiore ai 12 mEq/l (addirittura alcuni autori raccomandano di non superare gli 8 mEq/l) nelle 24 ore (2). Per potere avere una stima della velocità di infusione della soluzione salina ipertonica al 3%, si deve tenere conto che con 1 l di soluzione l’aumento previsto della natremia risulta dalla formula (*sodio infuso – natremia di base)/(**H20 totale corporea +1) (1). Quando non vi è più indicazione all’infusione di salina ipertonica in casi di iponatremia inizialmente sintomatica, così come nei casi di iponatremia già in origine asintomatica, la correzione della natremia è affidata alla restrizione idrica (di norma il volume di liquidi che il paziente può assumere nelle 24 ore si calcola come segue: diuresi delle 24 ore precedenti – 500 ml). Altri farmaci proposti e talora utilizzati per la correzione dell’iponatremia nella SIADH (es. demeclociclina, urea, litio) sono stati sostanzialmente abbandonati o per la variabilità dei risultati o per i loro effetti collaterali.
* 513 mmol se salina 3%; **0.5 (donne) o 0.6 (uomini) x peso corporeo.

LA NUOVA PROSPETTIVA TERAPUTICA: I VAPTANI
La ricerca di farmaci capaci di agire come antagonisti del recettore V2 dell’ADH ha rappresentato per anni un obbiettivo sfuggente. Infatti, antagonisti peptidici hanno dato risultati frustranti nell’uomo soprattutto per effetto della presenza di attività mista di tipo agonista (8). Antagonisti non-peptidici del recettore V2 dell’ADH si sono invece rivelati promettenti nel trattamento delle iponatremie ipervolemiche ed euvolemiche. Questa nuova classe di molecole, denominate vaptani (es. tolvaptanlixivaptan), ha azione puramente “acquaretica”, in quanto determina escrezione renale di sola acqua (9). In particolare, sono stati recentemente pubblicati i risultati di due trials (SALT-1 e SALT-2, Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia) multicentrici, prospettici, randomizzati, in doppio cieco confrontati contro placebo, relativi al tolvaptan (OPC-41061, Otsuka) (10).
Il criterio di inclusione prevedeva condizioni di iponatremia (sodio <135 mEq/l) ipervolemica (scompenso cardiaco, cirrosi epatica) o euvolemica (SIADH). 448 pazienti sono stati arruolati e trattati con 15-60 mg/die per os di tolvaptan o con placebo per un mese. Già dopo il quarto giorno di trattamento si aveva una significativa differenza nell’aumento della concentrazione di sodio nel gruppo trattato con tolvaptan rispetto al placebo. La differenza si manteneva anche al termine del periodo di trattamento. Vi era significativo aumento della diuresi indotto dal tolvaptan e gli effetti collaterali più frequentemente riportati erano secchezza delle fauci ed aumento della sete. Il trattamento con tolvaptan si è rivelato sostanzialmente sicuro. Infatti, gli eventi avversi nei pazienti trattati con tolvaptan non sono stati superiori rispetto a quelli trattati con placebo. Solo in 4 casi è stata riportata una correzione troppo rapida dei valori di sodio (>12 mEq/l/24ore) e solo in 4 casi sono stati raggiunti valori di natremia maggiori di 146 mEq/L. I risultati di questi trial appaiono incoraggianti ed aprono una finestra sulla rilevanza clinica dell’utilizzo del tolvaptan ed in generale dei vaptani nel trattamento delle iponatremie ipervolemiche ed euvolemiche.

Prof. Alessandro Peri

Bibliografia

1. Adrogué HJ e Madias NE 2000 Hyponatremia. N Eng J Med 342:1581-1589
2. Robinson AG e Verbalis JG The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. In: William’s Textbook of Endocrinology, 10th edition, Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky K, eds. WB Saunders Company, Philadelphia, PA, 2003, pag. 300-313
3. Gennari FJ Hypo-hypernatremia: disorders of water balance. In: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2nd edition, vol 1, Davison AM, Cameron JS, Grünfeld J-P, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG, eds. Oxford University Press, 1998, pag. 175-200
4. Parenti G, Ricca V, Zogheri A, et al. 2007 A case of hyponatremia caused by central hypocortisolism. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 4:369-75
5. Schwartz WB, Bennett S, Curelop S, et al. 1957 A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 23:529–542
6. Tang WW, Kaptein EM, Feinstein Ei, et al. 1993 Hyponatremia in hospitalized patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and the AIDS-related complex. Am J Med 94:169-174
7. Bartter FC e Schwartz WB 1967 The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 42:790-406
8. Kinter LB, Ileson BE, Caltabinol E, et al. Antidiuretic hormone antagonism in humans: are there predictors? In: Vasopressin, Jard S, Jamison R, eds. John Libbert Eurotext, Paris, 1991, pag. 321-329
9. Thibonnier M 2004 Vasopressin receptor antagonists in heart failure. Curr Opin Pharmacol 3:683-687
10. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. 2006 Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med. 355:2099-112


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