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TALASSEMIA E COMPLICANZE ENDOCRINE

Autore: Dott.ssa Carzaniga Chiara

Nel 1925 Thomas Cooley e Pearl Lee descrissero i casi di 5 bambini di origine italiana affetti da una grave forma di anemia associata a splenomegalia ed a peculiari alterazioni ossee.
Tale patologia venne più tardi indicata con i termini di Thalassemia, dalla parola greca “Thalassa” che significa mare, in quanto i primi casi riportati riguardavano appunto bambini di origine mediterranea, e di anemia mediterranea. In realtà il secondo termine è fuorviante in quanto le sindromi talassemiche sono diffuse in tutta l’area mediterranea, ma anche in Africa, in Medio Oriente, in India subcontinentale, nel Sud Est asiatico compresa la Cina, la Penisola malese e l’Indonesia. In Italia, nello specifico, le sindromi talassemiche sono diffuse nelle regioni meridionali, nelle isole e nel delta del Po. Tuttavia, a seguito delle migrazioni interne, numerosi casi vengono descritti anche nelle città industriali dell’Italia settentrionale.

CLASSIFICAZIONE
Si distinguono diversi tipi di talassemia in base alla catena globinica la cui sintesi è ridotta: le forme più comuni sono la alfa talassemia, in cui è ridotta la sintesi della catena α, la beta talassemia, in cui è ridotta la sintesi della catena β, la δ-β- talassemia e la Hb Lepore in cui è ridotta la sintesi delle catene δ e β; vi è inoltre un gruppo di disordini caratterizzati dalla persistenza di emoglobina fetale che vengono definiti con il termine di persistenza ereditaria di emoglobina fetale.

PATOGENESI
La patogenesi delle sindromi talassemiche è comune in tutte le forme ed è caratterizzata appunto dalla ridotta o assente sintesi di una catena globinica e dalla presenza di catene globiniche in eccesso libere. La diminuita sintesi di una delle catene globiniche determina la ridotta formazione di emoglobina, con conseguente marcata anemia microcitica ipocromica (per questo motivo le sindromi talassemiche vengono anche definite con il termine “microcitemie”). Le restanti catene globiniche, non potendosi appaiare normalmente a formare emoglobina nella sua configurazione tetramerica, tendono a precipitare nella cellula oppure tendono ad aggregarsi spontaneamente dando luogo a tetrametri anomali.

FISIOPATOLOGIA
La fisiopatologia dei sintomi della talassemia ha come punto centrale l’anemia, dovuta a prematura mortalità intramidollare degli eritroblasti (eritropoiesi inefficace), al minor volume delle emazie (microcitosi), al minor contenuto corpuscolare medio di emoglobina (ipocromia), alla diminuita sopravvivenza eritrocitaria per esaltata emocateresi splenica secondaria al danno di membrana.
 Nel paziente talassemico si viene a creare un accumulo marziale dovuto al processo emolitico, all’aumentato assorbimento di ferro che si ha quando è stimolata l’eritropoiesi e all’apporto di ferro conseguente alla terapia trasfusionale, necessaria per far fronte all’anemia. Si ha come conseguenza una siderosi dei vari parenchimi, in particolare del miocardio, del fegato e delle ghiandole endocrine.

CLINICA
Dal punto di vista clinico è invece importante descrivere singolarmente le diverse forme, in quanto ciascuna di esse presenta delle peculiarità.
 Come già accennato si indicano con il termine alfa-talassemia le emopatie dovute ad un difetto di sintesi della catena α, la cui sintesi è sotto il controllo di due geni per ogni cromosoma. Pertanto, l’ α-talassemia può comparire per effetto del difetto di uno, due, tre o quattro geni α. Queste sindromi possono essere responsabili di quadri clinici differenti, la gravità dei quali è in rapporto alla gravità del difetto che nella maggior parte dei casi è una delezione genica.
 La delezione o mutazione di tutti e quattro i loci α costituisce la più grave forma di α-talassemia. Non essendovi sintesi di catene α, vengono formate solo catene γ che si uniscono a formare tetrametri o Hb di Bart, che è cattiva trasportatrice di ossigeno. Questa condizione, che si osserva solo in alcuni Paesi asiatici, è incompatibile con la vita extrauterina e i bambini sono già morti alla nascita presentandoidrope fetale, oppure muoiono poco dopo.
In ordine di gravità decrescente vi è la malattia da Hb H (β4), caratterizzata dalla delezione o mutazione di tre dei quattro loci α. Dal momento che i tetrameri di catene β sono relativamente solubili, la morte intramidollare degli eritrociti è ridotta, mentre si assiste alla formazione di precipitati emoglobinici in circolo (corpi di Heinz) e sono sempre presenti anemia emolitica (associata ad ittero, splenomegalia, ulcere malleolari e calcolosi bilirubinica), ipocromia, anisopoichilocitosi e reticolocitosi. I pazienti in genere non sviluppano sovraccarico marziale e hanno un’aspettativa di vita normale, anche se possono andare incontro ad aggravamenti dell’anemia con episodi acuti di emolisi in caso di infezioni.
 La delezione o mutazione di due loci α è tipica invece della alfa-talassemia minor o trait talassemico, caratterizzato da anemia, microcitosi e ipocromia che sono però di grado lieve in quanto due loci α sono sufficienti ad assicurare un’eritropoiesi quasi normale. Questa condizione è molto comunemente scambiata con un deficit marziale e trattata in modo inappropriato con ferro. La diagnosi di certezza richiede lo studio della sintesi delle catene globiniche che mostra un eccesso lieve di catene β.
 Lo stato di portatore silente deriva dalla delezione o mutazione di un solo gene α-globinico e non mostra alcun segno ematologico o clinico rilevabile, dal momento che anche il rapporto tra catene α e β sintetizzate dall’eritroblasto risulta normale.
Le beta-talassemie sono sindromi dovute a difetto di sintesi delle catene β.
 Lo stato eterozigote della β-talassemia, definito anche talassemia minor o minima, o microcitemia costituzionale, o stato di portatore asintomatico di β-talassemia, è una condizione asintomatica determinata da uno stato di eterozigosi per il gene della β0 o β+-talassemia. L’esame emocromocitometrico di questi pazienti evidenzia poliglobulia con microcitosi ed ipocromia, lo striscio del sangue periferico mostra alterazione della morfologia dei globuli rossi, l’elettroforesi dell’emoglobina mette in evidenza l’aumento della HbA2. La forma di talassemia minor in cui è assente il quadro di anemia è definita “sindrome di Rietti-Greppi-Micheli”.
 E’ importante ricordare che i portatori di questo trait talassemico sono totalmente asintomatici dal punto di vista clinico; tuttavia il riconoscimento di questi individui è molto importante ai fini della profilassi eugenetica della talassemia.
 Il termine talassemia intermedia non si riferisce al genotipo ma al quadro clinico che è di gravità intermedia tra la forma major e la forma minor di talassemia. I genotipi responsabili di questa forma sono l’eterozigosi per il gene della β0-talassemia a cui vanno aggiunte alcune situazioni di doppia eterozigosi come quella per la β e δ-β-talassemia e quella per la β-talassemia e la persistenza ereditaria di emoglobina fetale. L’esordio clinico è più tardivo rispetto ai soggetti con β-talassemia omozigote, lo sviluppo psichico e fisico è normale; le deformazioni ossee sono scarse o assenti per cui la facies microcitemica è molto sfumata, il grado di anemia è variabile, mentre si ha costante epatosplenomegalia con siderosi epatica e frequentemente vi è colelitiasi. Il quadro ematologico è qualitativamente analogo a quello della talassemia major, tuttavia l’anemia microcitica ipocromica è meno spiccata ed è quasi sempre associata a reticolocitosi. Dalla terza decade di vita possono rendersi necessarie le trasfusioni, anche se per definizione la terapia trasfusionale non dovrebbe essere indicata. Tuttavia questo schematismo non ha riscontro nelle pratica, anche perché oggi si tende a trasfondere più spesso che in passato, allo scopo di prevenire le lesioni ossee, le modificazioni della facies e la splenomegalia.
 La sopravvivenza di questi pazienti è variabile, data la variabilità del quadro clinico ed ematologico; in alcuni pazienti è abbastanza lunga, anche in assenza di terapia emotrasfusionale.
La beta-talassemia omozigote o morbo di Cooley, è la forma più grave di anemia emolitica congenita. Dal momento che le alterazioni genetiche sono eterogenee, nell’ambito di questa forma di talassemia vi può essere un certo grado di variabilità nell’espressione clinica. Si distinguono almeno tre categorie genotipiche: le forme β0/β0, β0/β+ e le forme β+/β+. 
Le manifestazioni cliniche compaiono al 4°-6° mese di vita, quando nel soggetto normale ha luogo il passaggio dalla prevalenza della produzione di catene γ a quella di catene β e δ, con il neonato che presenta pallore ingravescente, subittero ed epatosplenomegalia. Si associano spesso sintomi sistemici quali anoressia, decadimento delle condizioni generali e febbricola.
Nella fase conclamata il paziente non trattato mostra i segni dell’anemia con emolisi intramidollare e periferica. E’ sempre presente epatosplenomegalia marcata, associata ad ittero. L’esame cardiologico evidenzia cardiomegalia secondaria ad uno stato ipercinetico, come verrà spiegato in seguito.
 Quando il quadro è conclamato, i bambini presentano una fisionomia caratteristica, con la tipica “facies microcitemica” determinata dagli zigomi sporgenti, dal naso con radice piuttosto infossata ed ali larghe, taglio degli occhi di tipo mongoloide, epicanto, mascellari allargati e dal cranio rotondo e ingrossato. All’esame radiologico il cranio mostra l’allargamento della diploe con possibile scomparsa del tavolato esterno e alterazione delle trabecole della spongiosa. La neoformazione di trabecole disposte radialmente conferisce il tipico aspetto del “cranio a spazzola.”
Gli esami ematochimici evidenziano un quadro di anemia microcitica ipocromica, incremento del numero dei reticolociti in circolo e iperbilirubinemia indiretta, ipersideremia e iperferritinemia conseguenti all’emolisi e all’eritropoiesi inefficace; lo striscio del sangue periferico dimostra alterazioni morfologiche dei globuli rossi, mentre all’elettroforesi dell’emoglobina si osserva solo HbA2 ed HbF (omozigosi per β0-talassemia) o HbA2, F, ed A in quantità non superiore al 10-15% (omozigosi per β+-talassemia grave).
 Nel caso di un trattamento trasfusionale appropriato, il bambino appare pressoché normale, poiché la soppressione della proliferazione midollare provocata dalle trasfusioni previene le modificazioni scheletriche e la mancanza dei globuli rossi alterati, cioè resi rigidi dalla presenza di corpi inclusi costituiti da catene α libere, evita lo sviluppo della splenomegalia. Tuttavia, il progressivo accumulo di ferro introdotto con le trasfusioni determina, a partire dai 9-10 anni di età, una serie di complicanze come quelle cardiache, epatiche e endocrine tali da richiedere una terapia ferrochelante.

TERAPIA
Come già accennato in precedenza, la β-talassemia major non trattata è costantemente fatale. I mezzi terapeutici oggi a nostra disposizione hanno contribuito non solo a determinare il prolungamento e il miglioramento della qualità di vita dei pazienti ma anche ad eliminare o quasi le manifestazioni un tempo tipiche della malattia.
 Il più utilizzato schema terapeutico si basa su tre direttive:
 1. mantenimento dei livelli di emoglobina entro i range di normalità, mediante adeguato regime trasfusionale, al fine di eliminare lo stimolo sul midollo osseo, controllando così la complessa patologia che deriva dalla sua iperattività. 2. splenectomia nell’infanzia così da impedire la distruzione delle emazie con il conseguente aggravamento dell’anemia.
 3. rimozione dell’eccesso di ferro di origine trasfusionale con l’utilizzo di opportuni agenti chelanti.
Le emotrasfusioni rappresentano storicamente il primo approccio terapeutico alla talassemia.
Gli scopi delle trasfusioni includono la correzione dell’anemia, la soppressione dell’eritropoiesi e l’inibizione dell’aumentato assorbimento gastrointestinale di ferro. I malati sottoposti a terapia trasfusionale cronica possono con maggiore facilità contrarre malattie infettive come l’epatite B e C, l’infezione da Citomegalovirus e da HIV; grazie alle vaccinazioni le infezioni da HBV sono ormai rare, mentre sono ancora frequenti le altre.
Inevitabilmente la terapia emotrasfusionale determina un sovraccarico di ferro importante che è la causa principale di morbilità e mortalità nei pazienti talassemici.
 L’utilizzo di un farmaco ferro-chelante ha consentito in parte di risolvere questo problema prolungando ulteriormente la sopravvivenza media. Il farmaco più utilizzato per la sua comprovata efficacia è la desferrioxamina (DFX), che è in grado sia di ridurre il sovraccarico marziale già presente che di ritardare la sua comparsa in pazienti regolarmente sottoposti a terapia. I meccanismi d’azione della DFX non sono completamente noti, ma è certo che il farmaco non sottrae ferro all’emoglobina né alle altre strutture proteiche delle quali il ferro è costituente essenziale, ma chela il ferro costituente la quota libera o in transito tra transferrina e ferritina e soprattutto dal deposito epatico.
 Tale terapia è in grado di determinare un notevole miglioramento della crescita, dello sviluppo puberale e di prevenire alcune delle complicanze legate al sovraccarico di ferro e la ferritina può essere utilizzata come indice del carico marziale del paziente.
Oggi sono disponibili dei farmaci somministrabili per os; tra questi il più efficace si è dimostrato il Deferiprone o L1, che viene utilizzato ad una dose pari a 75 mg/kg/die. Uno tra i nuovi approcci terapeutici prevede l’utilizzo combinato di DFX e L1 per ottenere una migliore chelazione.
 L’unica terapia finora in grado di portare ad una guarigione definitiva il paziente β-talassemico è il trapianto di midollo osseo. I fattori presi in considerazione nei protocolli di trapianto per valutare la possibilità di sopravvivenza e la guarigione dei malati sono la presenza o meno, prima del trapianto, di epatomegalia, di fibrosi portale e di inefficace terapia chelante. e il tratto intestinale.
Nell’ultimo decennio nuovi approcci terapeutici sono stati studiati e testati al fine di poter guarire i pazienti talassemici. Uno di questi è la terapia genica che ha lo scopo di inserire all’interno di alcune cellule del paziente un gene normale in sostituzione di uno alterato. Il trasferimento del gene all’interno della cellula bersaglio avviene grazie all’uso di vettori nel cui corredo genico è stata introdotta la sequenza genica da impiantare. Uno studio condotto nel 2002 ha dimostrato l’efficacia di questa terapia in un modello murino, facendo crescere l’entusiasmo nei confronti di questo nuovo approccio.
 Altre terapie che in futuro potranno essere utilizzate e che in parte hanno già dato buoni risultati sono quelle con idrossiurea e acido butirrico per aumentare la produzione di emoglobina fetale, il trapianto di cellule staminali prelevate dal cordone ombelicale e il trapianto di midollo osseo intrauterino.

COMPLICANZE ENDOCRINE DELLA TALASSEMIA
Negli ultimi due decenni la corretta applicazione della terapia trasfusionale e ferrochelante ha determinato un aumento della sopravvivenza e il miglioramento della qualità di vita dei pazienti affetti da talassemia major. D’altro canto, parallelamente sono emerse patologie secondarie che a lungo termine possono modificare la loro aspettativa e qualità di vita. Le epatopatie, le cardiopatie e le endocrinopatie, la cui causa principale è l’emocromatosi secondaria, sono alcune tra le più frequenti complicanze che si riscontrano in questi pazienti. 
Come accennato precedentemente il miglioramento e la razionalizzazione del trattamento ferro-chelante, il regime trasfusionale oggi adeguato e le altre terapie di supporto hanno incrementato significativamente le aspettative di vita del paziente talassemico che può oltrepassare la seconda, terza o anche la quarta decade di vita. Questo ha fatto sì che venissero messe in luce nuove patologie, tra cui quelle endocrine, prima non riconoscibili per la mortalità precoce di questi pazienti. La maggior parte delle alterazioni endocrine riscontrabili, possono essere ricondotte al sovraccarico di ferro.
 Molti degli studi sulle alterazioni endocrine in corso di β-talassemia puntano il dito sulle correlazioni esistenti tra elevati livelli di ferritina, superiori a 1000-1500 ng/ml, e danno endocrino. Inoltre, recenti studi condotti con l’impiego della risonanza magnetica sull’encefalo di pazienti talassemici hanno chiaramente evidenziato la presenza di alterazioni strutturali dell’ipofisi legate al deposito di ferro.
 Recenti studi hanno dimostrato che esso aumenta la formazione di radicali liberi e la perossidazione dei lipidi con conseguenti alterazioni di alcune strutture cellulari, come le membrane mitocondriali, lisosomiali e citoplasmatiche. La suscettibilità individuale al sovraccarico di ferro e la sensibilità delle cellule all’effetto di questo metallo possono almeno in parte spiegare la discrepanza esistente tra livelli di ferritina ed alterazione della funzione endocrina riscontrabile in molti pazienti. Oltre al sovraccarico di ferro ed al conseguente danno tissutale altri fattori giocano un ruolo spesso non secondario nella genesi delle alterazioni endocrine nella talassemia. L’anemia cronica con conseguente ipossia tissutale, riscontrabile purtroppo ancora oggi in alcuni Paesi ove le trasfusioni vengono praticate solo saltuariamente è di per sé in grado di indurre alterazioni endocrine spesso sovrapponibili a quelle riscontrabili nei soggetti politrasfusi. Anche l’epatopatia secondaria al sovraccarico di ferro o legata ad epatiti croniche da infezioni virali, spesso contratte con le trasfusioni, è in grado, soprattutto quando in fase avanzata, di modificare profondamente la funzione endocrina sia attraverso alterazioni del metabolismo epatico degli ormoni, sia modificando il controllo aminergico ipotalamico che presiede alla neuroregolazione della funzione ipofisaria, sia attraverso la ridotta secrezione di ormoni, come l’IGF-I (insulin-like growth factor I), mediatore biologico di gran parte degli effetti somatotropinici, prodotto direttamente dal fegato. Bisogna inoltre ricordare che anche la carente sintesi proteica, spesso grave in corso di epatopatia e la conseguente malnutrizione sono in grado di incidere sulla sintesi ormonale. Inoltre, possibili alterazioni endocrine, soprattutto a livello pancreatico e paratiroideo, potrebbero essere mediate da disordini enzimatici indotti dal sovraccarico di ferro.
 Tutte le ghiandole endocrine possono essere compromesse, portando a quadri clinici di ipotiroidismo, compromissione della crescita staturale, ipogonadismo, mancato sviluppo puberale, diabete, ipocorticosurrenalismo, ipoparatiroidismo e disturbi del metabolismo del calcio, osteopenia ed osteoporosi.

TALASSEMIA E TIROIDE
Per quanto riguarda la prevalenza del deficit della funzione tiroidea nei pazienti talassemici, in questi ultimi anni sono stati riportati dati discordanti. Infatti, in alcuni studi la funzione tiroidea è stata descritta come normale, mentre in altre esperienze quadri di ipotiroidismo primario franco o sub-clinico. Discordanti sono inoltre le opinioni riguardanti il possibile ruolo dell’emocromatosi come causa del deficit tiroideo. Queste divergenze possono essere attribuite al ridotto numero di pazienti valutati in alcuni di questi studi, ai diversi protocolli di trattamento utilizzati e alle diverse caratteristiche genetiche e razziali dei pazienti, le quali possono giocare un ruolo nel determinare il quadro di compromissione tiroidea. Tuttavia, studi più recenti hanno dimostrato una condizione di eutiroidismo in circa l’80% dei pazienti, di ipotiroidismo subclinico (normali valori di fT3 e fT4 ma incremento del TSH) nel 4%, di ipotiroidismo franco nel 12%, e una iper-risposta del TSH dopo stimolo con TRH in un quarto dei pazienti con normali valori ormonali basali.
 Fattori responsabili dello sviluppo della disfunzione tiroidea possono essere l’ipossia cronica, il danno indotto dai radicali liberi attraverso la perossidazione lipidica con conseguente morte cellulare e il sovraccarico di ferro. Fattori autoimmuni non sembrano invece essere implicati nella patogenesi della disfunzione tiroidea, come dimostrato dalla bassa incidenza (4%) di valori positivi di auto-anticorpi tiroidei. In nessuno studio è stato mai evidenziato un quadro di ipotiroidismo centrale, a dimostrazione del fatto che le cellule tireotrope, a differenza delle altre cellule ipofisarie, sono insensibili al danno indotto dal ferro. 
E’ importante ricordare che molti dei pazienti talassemici, a causa della cardiomiopatia, sono sottoposti a terapia con amiodarone. Questo farmaco può causare un quadro di ipotiroidismo o far precipitare una condizione di ipotiroidismo sub-clinico, o addirittura causare una crisi tireotossica quando è somministrato per diverso tempo.

IPOSTATURISMO E TALASSEMIA
Il deficit staturale nei pazienti affetti da Morbo di Cooley è una caratteristica clinica di comune osservazione, come si rileva dai numerosi dati riportati in letteratura. La patogenesi di questo deficit è complessa, multifattoriale ed ancora non completamente chiarita.
 Nel passato gli unici fattori considerati responsabili della bassa statura erano l’anemia cronica, l’ipersplenismo e il deficit di folati. Il fatto che soggetti con emocromatosi giovanile presentino bassa statura rafforza l’ipotesi che anche il sovraccarico di ferro tissutale interferisca con l’azione dell’ormone somatotropo.
 Studi recenti dimostrano che anche la terapia ferrochelante con DFX può contribuire al deficit di crescita, in quanto il farmaco è in grado di inibire la sintesi di DNA, la proliferazione dei fibroblasti e la formazione del collagene; può inoltre causare deficit di zinco, a sua volta responsabile di riduzione dei valori di fosfatasi alcalina, un enzima zinco-dipendente. Tutto questo determina displasia ossea, pseudorachitismo, alterazione a livello dei polsi e delle ginocchia e di conseguenza una riduzione della velocità di crescita.
 Inoltre, la presenza di eventuali alterazioni delle ghiandole surrenaliche e tiroidea, ma soprattutto l’ipogonadismo con ritardato o assente sviluppo puberale, presente nel 50-100% dei pazienti talassemici, compromettono ulteriormente lo sviluppo staturale.
 Per quanto riguarda la secrezione di GH, i dati della letteratura sono spesso ottenuti su gruppi ristretti di pazienti trattati con protocolli trasfusionali e di terapia ferro-chelante a volte enormemente differenti. Ciò porta a risultati spesso discordanti tra loro. Sono stati infatti riportati sia una normale secrezione somatotropinica che un iposomatotropinismo (deficit di GH) di origine prevalentemente ipotalamica.
 Il risultato finale, indipendentemente dal livello del difetto, è rappresentato dal non raggiungimento in periodo pre-puberale o puberale di una statura adeguata.
 Un ruolo importante sembra attribuibile anche alla somatomedina, mediatore di gran parte degli effetti biologici dell’ormone della crescita, sintetizzato a livello epatico. Infatti, la secrezione di IGF-1 e della sua binding protein IGFBP-3 è spesso ridotta a causa del danno epatico indotto dal sovraccarico di ferro; pertanto l’alterazione dell’asse GH-IGF-IGFBP è responsabile del ritardo di crescita.
 In conclusione, molti fattori contribuiscono al ritardo di crescita, non tutti sono contemporaneamente presenti nei pazienti, ma molti di questi possono essere correlati tra loro, richiedendo uno studio attento e controlli scrupolosi allo scopo di cogliere un eventuale deficit di secrezione di GH e/o ridotta sintesi di IGF-1.
 La disponibilità di ormone della crescita ricombinante permette attualmente di trattare questi pazienti anche per lunghi periodi senza rilevanti effetti collaterali e con un miglioramento della velocità di crescita; il reale raggiungimento di una miglior statura finale è peraltro ancora oggetto di discussione.

GONADI E TALASSEMIA
L’alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con ritardato o assente sviluppo puberale rappresenta la più frequente alterazione endocrina in corso di β-talassemia omozigote. Tale alterazione interessa in genere il 50-100% dei pazienti. L’alterazione può essere riconducibile almeno in parte al danno del testicolo e dell’ovaio legato al sovraccarico di ferro; vari studi istologici hanno documentato a livello testicolare un quadro di fibrosi interstiziale, una iperpigmentazione dei tubuli seminiferi indifferenziati e un ridotto numero di cellule del Leyding, e a livello ovarico un ispessimento dello stroma e un ridotto numero di follicoli primordiali. Tuttavia, nella maggior parte dei casi la funzionalità gonadica è compromessa secondariamente ad una alterata funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi legata all’accumulo di ferro a livello ipofisario. Le cellule dell’ipofisi anteriore sono particolarmente sensibili allo stress ossidativo indotto dai radicali liberi e le cellule gonodotrope sembrano esserlo maggiormante rispetto agli altri stipiti cellulari.
 Anche dopo il trapianto di midollo osseo, l’unica terapia finora in grado di guarire dalla malattia, permane un deficit della funzione gonadica, probabilmente dovuto all’effetto tossico che i farmaci utilizzati nel regime di condizionamento esercitano sulle gonadi. Il quadro clinico più frequente è rappresentato dal ritardato o assente sviluppo puberale, con infantilismo genitale e mancata comparsa dei caratteri sessuali secondari. In una percentuale variabile di pazienti lo sviluppo puberale spontaneo può essere più o meno completo ma spesso, nel corso degli anni, funzione sessuale e riproduttiva tendono a peggiorare anche in questi pazienti, con perdita della libido, impotenza, regressione parziale dei caratteri sessuali secondari e amenorrea secondaria.

DIABETE E TALASSEMIA
La compromissione della funzione pancreatica con ridotta secrezione di insulina, che inizia generalmente nella seconda decade, è un dato di frequente riscontro nel paziente talassemico anche se i meccanismi che ne stanno alla base non sono stati ancora completamente chiariti.
 Lo sviluppo del diabete mellito in pazienti talassemici in terapia ipertrasfusionale è stato principalmente correlato all’effetto tossico del ferro a livello della β-cellula con conseguente deficit insulinico.
 Sembra esistere una correlazione tra il danno indotto dal sovraccarico di ferro e l’attivazione di un processo autoimmune nel pancreas. 
Il deposito di ferro, attraverso il danno ossidativo, contribuisce all’alterazione della β-cellula causando una infiammazione cronica aspecifica con conseguente fibrosi. Il danno a carico della membrana cellulare probabilmente agisce come fattore trigger della risposta autoimmunitaria, responsabile a sua volta del deficit di secrezione insulinica.
Molti altri meccanismi sono stati ipotizzati per spiegare l’indiscutibile relazione esistente tra talassemia major e diabete mellito. Senza dubbio rilevante è il danno epatico, sia da accumulo di ferro, sia da infezioni virali post-trasfusionali con conseguente alterazione della tolleranza glucidica, così come rilevanti sono la predisposizione genetica, lo stato puberale e la compliance alla terapia ferro-chelante. 
La progressione verso il diabete mellito nella talassemia major avviene per tappe: abbiamo una prima fase di insulino-resistenza con iperinsulinemia compensatoria e normale tolleranza glucidica ed una fase successiva con ridotta tolleranza glucidica, cui segue un esaurimento delle β-cellule e conseguente deficit di secrezione insulinica progressiva fino al diabete clinico.
 Si sottolinea l’importanza di diagnosticare precocemente in questi pazienti un’alterazione nel metabolismo dei carboidrati, in quanto l’intensificazione della terapia ferro-chelante permette di ridurre il dosaggio della terapia insulinica necessaria ai pazienti diabetici, così come è in grado di prevenire l’insorgenza del diabete mellito se iniziata ad un’età precoce.

SURRENE E TALASSEMIA
Anche il surrene, come molte altre ghiandole endocrine, può essere interessato dall’emosiderosi, soprattutto nei pazienti trattati a lungo con terapia trasfusionale. In letteratura si segnala una funzionalità surrenalica normale con ritmo circadiano del cortisolo conservato e normali livelli plasmatici di aldosterone. E’ stata però evidenziata un’alterazione del ritmo secretorio circadiano dell’ACTH, nonché una iper-risposta dell’ACTH allo stimolo con CRH in presenza di normali valori di cortisolemia e cortisoluria. Altro dato rilevante per quanto concerne la funzionalità surrenalica nella β-talassemia è la dissociazione tra secrezione di cortisolo, in genere normale, e secrezione di androgeni surrenalici, caratterizzata da ridotti livelli di DHEA e DHEA-S. Come è noto, questi ormoni giocano un ruolo di rilievo nell’induzione dell’adrenarca, prima tappa dello sviluppo puberale. L’assenza di adrenarca ed il concomitante interessamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi può spiegare l’elevata incidenza di ritardato o assente sviluppo puberale in questa malattia.

PARATIROIDI E TALASSEMIA
L’ipocalcemia è una condizione di frequente riscontro nei pazienti talassemici e la sua eziologia è multifattoriale. Le cause più comuni sono l’ipoparatiroidismo, il deficit di Vitamina D, il danno epatico cronico che impedisce l’idrossilazione della Vitamina D, l’espansione midollare e la riduzione della massa ossea e del contenuto midollare. L’ipoparatiroidismo è una complicanza endocrina che si verifica nei pazienti talassemici dopo i sedici anni di età ed ha una prevalenza del 10.7%. La riduzione di secrezione del paratormone sembra essere la conseguenza del danno indotto dal sovraccarico di ferro a livello delle ghiandole paratiroidi e del riassorbimento osseo dovuto all’espansione del midollo eritropoietico secondario all’eritropoiesi inefficace e all’anemia cronica. Dal punto di vista clinico l’ipoparatiroidismo si manifesta con ipocalcemia, iperfosfatemia, normali o ridotti livelli di fosfatasi alcalina e normali livelli di Vitamina D.
 Diagnosticare e quindi trattare l’ipocalcemia nei pazienti talassemici è di fondamentale importanza in quanto in questo modo è possibile prevenire l’insorgenza di osteomalacia e di aritmie cardiache, le quali si potrebbero manifestare qualora coesistesse una cardiomiopatia. La terapia è basata sulla somministrazione di calcio e metaboliti attivi del colecalciferolo.

OSTEOPOROSI E TALASSEMIA
L’osteoporosi è una patologia caratterizzata da riduzione della massa ossea con alterazione della sua struttura, perdita o decremento della resistenza del tessuto osseo e conseguente maggior rischio di fratture.
 Le regioni più frequentemente colpite dalle fratture osteoporotiche sono i corpi verterbrali, la porzione distale dell’avambraccio e la regione prossimale del femore.
 Lo scheletro umano è costituito da due tipi di osso: l’osso corticale, localizzato nello strato più esterno, e l’osso trabecolare, che rappresenta lo strato spongioso più interno. Le cellule deputate alla neoformazione ossea sono denominate osteoblasti e quelle invece deputate alla rimozione o al riassorbimento osseo vengono denominate osteoclasti.
 Questo continuo processo di riassorbimento e neoformazione determina rimodellamento di circa il 10% dello scheletro adulto ogni anno. In sintesi, la massa ossea totale nello scheletro è il risultato del bilancio tra la quantità totale di massa ossea acquisita nelle prime decadi di vita e quella successivamente persa nel corso degli anni.
 L’acquisizione dell’osso mineralizzato è un processo graduale che inizia precocemente nell’infanzia e subisce una drammatica accelerazione durante l’adolescenza, per raggiungere il picco di massa ossea all’età di circa 20 anni. Fisiologicamente, infatti, all’età di 9 anni il contenuto totale di minerali nell’osso è di circa 900 g; questo viene più che raddoppiato all’età di 21 anni, quando raggiunge valori di circa 2200 g. Da allora si assiste ad una progressiva perdita, pari all’1% annuo. Nelle donne si ha un’accelerazione della perdita ossea dopo la menopausa come verrà spiegato più avanti, dovuta probabilmente alla mancanza degli effetti protettivi degli estrogeni. In particolare Compston et al. hanno stimato che il rischio di frattura osteoporotica nelle donne inglesi di età superiore ai 50 anni è pari al 14% per il femore ed all’11% per la colonna vertebrale.
 Il picco di massa ossea, così come il ritmo di perdita ossea, sono influenzati da numerosi fattori tra cui quelli genetici, nutrizionali (dieta povera di calcio) comportamentali (esercizio fisico, fumo, alcool) nonché, molto importanti, fattori endocrini, quali l’ipoestrogenemia delle donne dopo la menopausa.
 Già nella prima descrizione del quadro clinico della talassemia fatta da Cooley nel 1925 venivano citate le alterazioni ossee. Queste ultime consistevano in un allargamento delle ossa craniche e facciali che conferiva ai pazienti un aspetto mongoloide. Lo studio radiologico delle ossa craniche mostrava caratteristiche alterazioni della loro struttura, che i radiologi considerano patognomoniche di tale patologia. Le ossa lunghe manifestavano le stesse modificazioni.
 Le alterazioni ossee descritte da Cooley derivano dalla notevole espansione midollare che fa seguito, come abbiamo visto, all’enorme stimolo all’eritropoiesi compensatoria, risultato dell’eritropoiesi inefficace e della maggiore distruzione periferica dei globuli rossi, causa di anemia. L’espansione midollare nei pazienti non trasfusi o ipotrasfusi può raggiungere valori pari a 15-30 volte i valori normali, provocando di conseguenza distorsione e fragilità ossee. Le ossa craniche dei bambini affetti da talassemia major non trattati sono allargate con la presenza di bozze frontali e posteriori, ipertrofia della mascella con retrazione del labbro superiore, prominenza dell’arcata dentaria superiore e conseguente malocclusione. Si osserva inoltre avvallamento della radice del naso e allungamento della rima palpebrale.
 Dal punto di vista morfologico a carico delle ossa craniche sono evidenti un assottigliamento dei tavolati esterno e interno prevalentemente a carico delle ossa della calotta, una dilatazione notevole della diploe con assottigliamento delle trabecole ossee e dilatazione degli spazi midollari; a ciò si associa una reazione del periostio che provoca una neoformazione di trabecole ossee perpendicolari alla calotta cranica, con conseguente comparsa del caratteristico aspetto radiologico del “cranio a spazzola”.
 Si riscontrano anche alterazioni a carico delle ossa lunghe, ove prevalgono i processi osteolitici che provocano l’assottigliamento della corticale, mentre sono di solito modesti i segni di neoformazione ossea.
 La colonna vertebrale mostra deformità, scoliosi, cifosi e collassi vertebrali con conseguente compressione del midollo spinale.
 Tutte queste alterazioni sono la conseguenza dell’espansione midollare, di una severa osteoporosi e della eritropoiesi extramidollare.
 Le coste contengono midollo osseo durante tutta la vita: l’iperattività del midollo determina osteoporosi, traslucenze localizzate, erosioni corticali e deformità che assumono l’aspetto così detto a “costa dentro costa”.
 Tutte queste alterazioni sono state osservate in pazienti, come detto precedentemente, non trasfusi o ipotrasfusi, dove lo stimolo da parte dell’anemia all’eritropoiesi compensatoria è elevatissimo; i nuovi protocolli terapeutici hanno profondamente modificato questo quadro.
 I regimi trasfusionali attuati oggi consentono di mantenere una emoglobina pre-trasfusionale di circa 9-10 g/dl, determinando una importante soppressione dell’espansione midollare e limitando così le lesioni ossee da queste derivate. Nonostante ciò, numerosi studi evidenziano come la patologia ossea e l’osteoporosi in paricolare rivestano ancora un ruolo di rilievo nei pazienti affetti da talassemia major.
 Le complicanze endocrine hanno acquisito un ruolo di rilievo nella storia naturale della talassemia, soprattutto nei pazienti adulti che sono stati sottoposti ad una adeguata terapia trasfusionale e ferrochelante, sia per quel che concerne la prevalenza di queste complicanze, sia per quel che concerne la morbilità da esse prodotta.
 Tra i fattori più rilevanti che condizionano il metabolismo osseo sicuramente si collocano gli ormoni sessuali.
 Il testosterone ha un effetto stimolante diretto sulla differenziazione e sulla proliferazione degli osteoblasti. Il meccanismo attraverso il quale questo processo avviene non è perfettamente conosciuto, tuttavia è stato ipotizzato che un ruolo importante possa essere svolto dalla stimolazione della produzione di fattori di crescita e dalla modulazione della velocità di differenziazione degli osteoblasti e degli osteoclasti, con rallentamento del rimaneggiamento.
 Sia gli estrogeni che il progesterone sono noti essere attivi nel metabolismo osseo, limitandone il riassorbimento e promuovendone la neoformazione.
 Come già accennato l’ipogonadismo ipogonadotropo è la più comune complicanza endocrina nel paziente affetto da talassemia major ed esso gioca un ruolo di notevole importanza nello sviluppo dell’osteopenia-osteoporosi di tale condizione. Questo viene confermato anche dall’osservazione che la terapia ormonale sostitutiva, attuata in modo continuo mediante estrogeni porta ad un incremento dei parametri di densità ossea. Altri studi, conferma come l’ipogonadismo fornisca un contributo sostanziale allo sviluppo dell’osteoporosi, dimostrando che i pazienti che non sono andati incontro ad una pubertà spontanea sono affetti da una osteoporosi più severa rispetto a coloro i quali hanno avuto un normale sviluppo puberale.
 Anche i pazienti talassemici affetti da diabete mellito rappresentano una popolazione caratterizzata generalmente da un decremento della densità minerale ossea. Infatti anche nella popolazione talassemica si riscontra una stretta relazione tra diabete e la severità della patologia ossea.
 L’ipoparatiroidismo può probabilmente intervenire nella patogenesi dell’osteoporosi, ma tale intervento non è sufficientemente quantificabile, mentre il ruolo svolto dall’ipotiroidismo nella genesi dell’osteoporosi non è ancora stato chiarito.
 L’asse GHRH-GH-IGF1 sembrerebbe implicato anch’esso nella genesi dell’osteopatia nel morbo di Cooley.
 E’ ampiamente dimostrata in un soggetto sano l’importanza dell’azione dell’ormone della crescita (GH) nel normale processo di rimodellamento osseo.
 Il GH agirebbe con meccanismo diretto e tramite incremento della secrezione di IGF1 sia a livello epatico che a livello locale (condrociti e osteoblasti). I due meccanismi, diretto e mediato, appaiono integrati e sinergici. Pazienti ipostaturici prepuberi con deficit di GH presentano valori di densità minerale ossea (BMD) ridotti, e la terapia sostitutiva consente un miglioramento dell’osteopenia.
 Anche in pazienti con deficit di GH acquisito in età adulta è stato dimostrato un quadro di osteoporosi secondaria con rischio di fratture, e la terapia sostitutiva a lungo termine ha portato un netto miglioramento del quadro osteometabolico. Come già accennato, almeno una quota di pazienti talassemici prepuberi ipostaturici studiati presenta un deficit di GH con valori deficitari di IGF1 e IGFBP3.
 In pazienti talassemici prepuberi GH deficitari, Sartorio et al. hanno dimostrato come la terapia sostitutiva abbia comportato un incremento dei valori di BMD e ripercussioni sul quadro metabolico osseo. 
Danesi et al. hanno mostrato come la terapia con GH in un adulto talassemico ipostaturico, ipogonadico, non sostituito e gravemente osteoporotico, abbia determinato, parallelamente ad un aumento dell’altezza, un incremento della BMD sia a livello femorale che vertebrale.
 La DFX, farmaco chelante il ferro indispensabile per la sopravvivenza dei pazienti talassemici, presenta, a seguito di un suo uso continuativo, effetti tossici a carico dello scheletro. Inibisce infatti la sintesi del DNA, la proliferazione dei fibroblasti, la formazione di collagene e può portare ad un deficit di zinco. Pazienti che ricevono in modo inappropriato dosi eccessive di DFX, vanno frequentemente incontro ad alterazioni a carico del femore, a ginocchio valgo con difficoltà alla deambulazione, ad arresto o a severa riduzione della velocità di crescita. Le misure corporee risultano sproporzionate e caratteristicamente si osserva tronco accorciato e sproporzione tra gli arti superiori ed inferiori.
 Dal punto di vista radiologico sono state documentate: platispondilosi vertebrale e lesioni cosiddette a “racchetta” a livello degli arti. Il riscontro di tali alterazioni fa supporre che la terapia ferrochelante possa giocare un ruolo nella genesi della patologia ossea ed in particolare nella genesi dell’osteoporosi.
 Garofano et al. hanno studiato un gruppo omogeneo di pazienti affetti da talassemia major di età compresa tra gli 8 e i 14 anni, in fase pre-puberale, tutti regolarmente trasfusi e chelati, nei quali il sovraccarico di ferro si era sempre mantenuto relativamente basso: in questo gruppo si è rilevata una prevalenza di osteopatia pari all’85% e di bassa statura pari al 50%, con riduzione della velocità di crescita. Le alterazioni ossee non sembrano imputabili né all’anemia né al sovraccarico di ferro, in quanto i pazienti erano adeguatamente chelati. I dati suggeriscono che la ferrochelazione di per sé potrebbe aver contribuito al danno osseo in questi pazienti in età pre-puberale che non presentavano ancora quelle complicanze endocrine (ipogonadismo, diabete, ipoparatiroidismo e ipotiroidismo) e che possono contribuire, almeno in parte, alla patologia ossea.
 Questi risultati suggeriscono l’opportunità di approfondire il ruolo della terapia ferrochelante nel determinismo dell’osteoporosi.
 I fattori genetici svolgono un ruolo importante nel determinismo della densità minerale ossea. Questa sembra essere regolata da una ereditarietà poligenica, tuttavia i geni coinvolti sono ancora poco definiti. Un ruolo importante anche se non completamente chiarito è attribuito al gene che codifica per i recettori degli estrogeni a livello osseo. Anche il gene che codifica per il recettore della vitamina D è implicato nella regolazione della massa ossea. Il collagene di tipo I è la proteina principale dell’osso, questa proteina viene codificata dai geni COLIA1 e COLIA2. Il polimorfismo G→T, presente in una regione regolatoria del gene COLIA1 a livello del sito di riconoscimento per il fattore di trascrizione Sp1, è stato recentemente associato alla riduzione della massa ossea e alle fratture osteoporotiche nelle donne inglesi e tedesche in post-menopausa.
 In un recente studio effettuato sui pazienti talassemici questo polimorfismo è stato riscontrato nel 30% circa dei casi in forma eterozigote e nel 4% circa in forma omozigote, con un rapporto maschi/femmine di 2:1, facendo supporre che nei maschi talassemici il polimorfismo per l’Sp1 possa contribuire alla genesi dell’osteoporosi. Nelle donne tale associazione non risulta invece statisticamente significativa. Questa ipotesi verrebbe rafforzata dall’osservazione che l’osteoporosi è più frequente e più grave nei pazienti talassemici maschi rispetto alle femmine.

Dott.ssa Carzaniga Chiara
Dott.ssa Danesi Leila

 

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