Introduzione
L’avvento di farmaci come semaglutide (Ozempic, Wegovy) e tirzepatide (Mounjaro) ha rappresentato un’importante evoluzione nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 e dell’obesità, stabilendo nuovi standard di efficacia nella riduzione del peso corporeo e nel miglioramento del controllo metabolico.
La ricerca farmacologica si sta ora orientando verso una nuova generazione di farmaci che non agiscono esclusivamente sul recettore del GLP-1, ma coinvolgono contemporaneamente diversi ormoni gastrointestinali e pancreatici:
– GLP-1: ormone che riduce l’appetito, rallenta lo svuotamento gastrico e stimola la secrezione insulinica glucosio-dipendente.
– GIP: modula la secrezione insulinica e il metabolismo del tessuto adiposo.
– Glucagone: aumenta il dispendio energetico e favorisce l’ossidazione dei grassi.
– Amilina: aumenta la sazietà, rallenta lo svuotamento gastrico e contribuisce al controllo glicemico.
– PYY (Peptide YY): riduce l’appetito attraverso meccanismi centrali (del sistema nervoso centrale).
L’obiettivo della ricerca farmaceutica è sfruttare la sinergia tra queste vie ormonali per ottenere una maggiore perdita di peso, un migliore controllo glicemico e benefici metabolici più ampi.
L’evoluzione e i meccanismi d’azione di “vecchi” farmaci come liraglutide (Vyctoza, Saxenda), semaglutide e tirzepatide sono oramai noti. In questo articolo ci concentreremo sui meccanismi d’azione, i risultati degli studi clinici e i possibili effetti avversi dei nuovi farmaci in sviluppo.
Evoluzione del meccanismo d’azione: dal singolo GLP-1 alla polifarmacologia ormonale
Il principale cambiamento concettuale consiste nel passaggio dall’attivazione di un singolo recettore alla modulazione contemporanea di più sistemi ormonali.
I nuovi farmaci possono essere:
– Agonisti doppi, che attivano due recettori distinti.
– Agonisti tripli, che attivano tre recettori distinti.
– Associazioni di agonismo e antagonismo recettoriale.
– Combinazioni di molecole con meccanismi complementari.
Questa strategia mira a intervenire contemporaneamente su appetito, sazietà, secrezione insulinica, metabolismo lipidico e consumo energetico. In questa immagine i nomi e le formule chimiche delle principali molecole in via di sviluppo.
I principali ormoni coinvolti e i loro effetti metabolici.
GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1)
Il GLP-1 è prodotto principalmente dalle cellule L intestinali in risposta all’assunzione di nutrienti.
Le sue principali azioni sono:
– Aumento della secrezione insulinica in maniera glucosio-dipendente.
– Riduzione della secrezione di glucagone durante l’iperglicemia.
– Rallentamento dello svuotamento gastrico.
– Riduzione dell’appetito e aumento della sazietà.
– Riduzione del peso corporeo.
Il GLP-1 agisce anche a livello del sistema nervoso centrale, attraverso circuiti neuronali distribuiti nell’ipotalamo e nel tronco encefalico, coinvolti nella regolazione dell’appetito e dell’assunzione di cibo.
Ma il GLP-1 possiede anche alcuni effetti metabolici aggiuntivi:
– Riduzione dell’infiammazione.
– Miglioramento della funzione endoteliale.
– Riduzione dello stress ossidativo.
– Miglioramento dell’iperlipidemia post-prandiale.
– Possibile preservazione della funzionalità delle cellule beta pancreatiche.
Gli effetti avversi più comuni sono nausea, vomito, diarrea e stipsi, generalmente transitori e dose-dipendenti. Una titolazione graduale, partendo da dosaggi bassi, permette generalmente di migliorare la tollerabilità.
Sono controindicati nei soggetti con storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o MEN2. Gli studi e le metanalisi citati non hanno dimostrato un’associazione diretta con un aumento del rischio di pancreatite o carcinoma pancreatico.
GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide)
Il GIP è secreto dalle cellule K del duodeno e del digiuno in risposta all’introduzione di nutrienti.
Le sue funzioni comprendono:
– Stimolazione della secrezione insulinica.
– Modulazione della secrezione di glucagone.
– Regolazione del metabolismo lipidico.
– Influenza sul tessuto adiposo e sulla regolazione del peso corporeo.
Un aspetto particolarmente interessante è che il GIP può esercitare effetti apparentemente contraddittori sul peso corporeo. In alcune condizioni favorisce l’accumulo di grasso nel tessuto adiposo, mentre in altre può favorire la lipolisi, l’ossidazione degli acidi grassi e il dispendio energetico.
La sua attività centrale, attraverso i recettori GIP-R presenti nell’ipotalamo e nel tronco encefalico, sembra inoltre contribuire alla riduzione dell’assunzione alimentare.
Il paradosso del GIP: agonismo e antagonismo possono entrambi favorire il dimagrimento: sia l’attivazione che il blocco del recettore GIP possono produrre effetti anti-obesità, soprattutto quando associati all’attivazione del recettore GLP-1.
Sono pertanto possibili due strategie:
– Agonismo GIP-R: come per la tirzepatide, che combina l’attivazione dei recettori GIP e GLP-1.
– Antagonismo GIP-R: come per maridebart cafraglutide, che associa l’attivazione del GLP-1 al blocco del recettore GIP.
I meccanismi sembrano coinvolgere popolazioni neuronali differenti e differenti effetti sul metabolismo del tessuto adiposo.
Molte delle evidenze, tuttavia, derivano da studi preclinici e i meccanismi nell’uomo non sono ancora completamente chiariti.
Glucagone
Il glucagone è prodotto dalle cellule alfa pancreatiche e svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento della glicemia durante il digiuno.
Oltre alla sua funzione iperglicemizzante, presenta interessanti proprietà metaboliche:
– Aumento della lipolisi e dell’ossidazione degli acidi grassi.
– Riduzione della lipogenesi epatica.
– Riduzione dell’accumulo di grasso nel fegato.
– Aumento del dispendio energetico a riposo.
– Induzione della sazietà attraverso l’asse fegato-vago-ipotalamo.
– Regolazione del metabolismo degli aminoacidi e dell’ureagenesi.
L’attivazione del recettore del glucagone può quindi contribuire al dimagrimento attraverso un incremento del consumo energetico, complementare alla riduzione dell’appetito indotta dal GLP-1.
Il principale limite è rappresentato dalla possibilità di aumentare la glicemia e dalla comparsa di disturbi gastrointestinali.
La combinazione GLP-1/glucagone cerca proprio di sfruttare i benefici metabolici del glucagone compensandone gli effetti iperglicemizzanti attraverso l’azione del GLP-1.
Amilina
L’amilina è un ormone prodotto dalle cellule beta pancreatiche e secreto insieme all’insulina.
Agisce sui recettori dell’amilina, contribuendo a:
– Aumentare il senso di sazietà.
– Ridurre l’assunzione alimentare.
– Rallentare lo svuotamento gastrico.
– Inibire la secrezione di glucagone.
Un elemento interessante è che, diversamente da altri meccanismi anoressizzanti, l’amilina sembra non determinare una riduzione compensatoria del dispendio energetico, probabilmente grazie all’attivazione del sistema nervoso simpatico.
Tra gli analoghi dell’amilina studiati ricordiamo:
– Pramlintide.
– Cagrilintide.
– Davalintide.
– KBP-042.
– KBP-088.
Particolarmente promettente è l’associazione con semaglutide, che combina due meccanismi complementari di riduzione dell’appetito.
Peptide YY (PYY)
Il PYY è prodotto dalle cellule L intestinali, insieme al GLP-1, in risposta all’assunzione di nutrienti.
La forma attiva, PYY3-36, agisce sui recettori Y2 a livello del sistema nervoso centrale, in particolare nell’ipotalamo e determina:
– Inibizione dei neuroni NPY.
– Attivazione indiretta dei neuroni POMC.
– Riduzione dell’appetito.
– Aumento della sazietà.
I livelli post-prandiali di PYY sono generalmente inferiori nei soggetti obesi e aumentano significativamente dopo chirurgia bariatrica.
Sono in fase di sviluppo analoghi a lunga durata d’azione, con l’obiettivo di sfruttare questo sistema in associazione agli agonisti GLP-1.
Nuovi farmaci: caratteristiche e risultati degli studi clinici
Farmaci orali: una nuova generazione di agonisti GLP-1
Uno dei principali limiti degli attuali farmaci incretinici è la somministrazione prevalentemente iniettiva. Trattandosi di molecole peptidiche, di grosse dimensioni, queste non vengono assorbite per via gastro-intestinale e, pertanto, devono essere assunte solo per via iniettiva. Per questi motivi, la ricerca si sta quindi orientando verso molecole somministrabili per via orale, con maggiore stabilità nell’apparato gastrointestinale.
Tra queste ricordiamo:
Danuglipron
Sviluppo interrotto. È una piccola molecola non peptidica, agonista del recettore GLP-1, somministrabile per via orale. Nonostante i risultati promettenti nel diabete tipo 2, lo sviluppo clinico è stato interrotto nell’aprile 2025 a causa di problemi di epatotossicità.
Orforglipron
Sviluppo clinico avanzato. È un agonista orale non peptidico del recettore GLP-1 (foto formula). A differenza della semaglutide orale, orforglipron non necessita di un particolare sistema di assorbimento e non richiede specifiche restrizioni legate all’assunzione di cibo. Al momento della pubblicazione di questo articolo è imminente la commercializzazione anche in Italia con il nome Foundayo.
Risultati degli studi:
– Fase 2, a 36 settimane: riduzione ponderale fino al 14,7%.
– Nei pazienti con diabete tipo 2: riduzione dell’HbA1c fino a 1,67 punti percentuali e del peso corporeo fino al 7,4%.
– Studio di fase 3 ACHIEVE-1, a 40 settimane: riduzione dell’HbA1c tra 1,24 e 1,48 punti percentuali e del peso corporeo tra il 4,5% e il 7,6%.
Gli effetti avversi più comuni sono gastrointestinali, prevalentemente nausea e vomito.
La molecola rappresenta una delle innovazioni più interessanti per la possibilità di somministrare un agonista GLP-1 in compresse, senza le limitazioni di assorbimento delle formulazioni peptidiche (come ad esempio la semaglutide).
Agonisti doppi GLP-1/GIP
Oltre alla tirzepatide, già ampiamente studiata, sono in sviluppo diverse molecole:
– SCO-094.
– VK2735.
– CT-388.
– DR10627.
DR10627 è una molecola peptidica sintetica progettata per combinare l’attività GLP-1 e GIP. Gli studi preclinici hanno mostrato miglioramenti del controllo glicemico, riduzione del peso e miglioramento del profilo lipidico.
Agonista GLP-1 e antagonista GIP: Maridebart cafraglutide (MariTide)
Si tratta di una delle strategie farmacologiche più innovative. La molecola di MariTide associa:
– Un anticorpo monoclonale umano antagonista del recettore GIP.
– Peptidi analoghi del GLP-1, agonisti del relativo recettore.
L’obiettivo è combinare l’azione anoressizzante del GLP-1 con gli effetti metabolici dell’inibizione del GIP.
In uno studio di fase 1, della durata di 30 settimane, è stata osservata una riduzione del peso corporeo di circa l’11%.
Un elemento interessante è la lunga emivita della molecola, compresa tra circa 16,5 e 23,8 giorni, che potrebbe consentire intervalli di somministrazione più ampi rispetto agli attuali farmaci settimanali (addirittura mensile!).
Agonisti doppi GLP-1/glucagone
Agonista duale GLP-1/glucagone. L’attivazione del recettore del glucagone mira ad aumentare il dispendio energetico, mentre il GLP-1 riduce l’appetito e migliora il controllo glicemico.
Risultati riportati:
– Fase 1: riduzione ponderale fino al 13,8% rispetto al placebo a 16 settimane.
– Fase 2: miglioramento del peso corporeo e del controllo glicemico nei pazienti con diabete tipo 2.
– Studi specifici hanno evidenziato un potenziale interesse anche nel trattamento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e della fibrosi epatica.
Altro agonista duale GLP-1/glucagone, sviluppato inizialmente in Cina.
In uno studio di fase 3 su 610 adulti con sovrappeso o obesità, a 32 settimane ha determinato:
– Riduzione ponderale del 10,1% con 4 mg.
– Riduzione ponderale del 12,6% con 6 mg.
Il placebo ha registrato un incremento medio dello 0,5%.
Gli effetti avversi più frequenti per questa classe sono gastrointestinali, generalmente di intensità lieve o moderata.
Associazione amilina/GLP-1: CagriSema
CagriSema associa due molecole:
– Cagrilintide, analogo a lunga durata d’azione dell’amilina.
– Semaglutide, agonista del recettore GLP-1.
L’associazione mira a potenziare la sazietà e la riduzione dell’appetito attraverso due sistemi ormonali differenti.
I risultati degli studi (REDEFINE 1 e 2) sono particolarmente interessanti: la riduzione del peso è stata superiore a quella ottenuta con cagrilintide o semaglutide utilizzate singolarmente e la riduzione dell’HbA1c è accompagnata da una significativa perdita ponderale.
Gli effetti indesiderati più frequenti sono gastrointestinali, generalmente lievi o moderati e tendenti a ridursi nel tempo.
Amycretin: agonista duale GLP-1/amilina
Amycretin è una singola molecola che agisce contemporaneamente sui recettori GLP-1 e dell’amilina. Un aspetto innovativo è la possibilità di somministrazione orale, oltre alla formulazione sottocutanea.
Gli effetti avversi sono stati prevalentemente gastrointestinali, dose-dipendenti e generalmente di intensità lieve o moderata.
Agonista triplo GLP-1/GIP/glucagone
Retatrutide rappresenta una delle innovazioni più importanti nella farmacologia dell’obesità.
È un agonista triplo che attiva contemporaneamente:
- Recettore GLP-1.
- Recettore GIP.
- Recettore del glucagone.
La combinazione permette di agire su tre meccanismi complementari:
– Riduzione dell’appetito e aumento della sazietà.
– Miglioramento della secrezione insulinica e del metabolismo glucidico.
– Aumento del dispendio energetico.
Risultati di studio sull’obesità hanno evidenziato ottimi risultati in termini di riduzione ponderale (fino al 28%).
Gli effetti avversi più comuni sono stati nausea, vomito e altri disturbi gastrointestinali, generalmente dose-dipendenti.
È stato inoltre osservato un aumento transitorio della frequenza cardiaca, probabilmente correlato all’attivazione del sistema nervoso simpatico mediata dal glucagone.
La molecola è oggetto di numerosi studi di fase 3, compresi studi sugli outcome cardiovascolari e renali ed è prossimo alla commercializzazione. Ma, al momento della pubblicazione di questo articolo, non è ancora disponibile né è noto il nome con cui verrà commercializzato.
Altre possibili azioni dei farmaci incretinici (in ambito cardiovascolare, renale e muscolare)
Un aspetto importante dei farmaci incretinici è la possibilità che questi producano benefici che vanno oltre la riduzione del peso e il miglioramento della glicemia. Vi sono già molte evidenze relative soprattutto a semaglutide e tirzepatide.
Protezione renale
– Nello studio FLOW, semaglutide ha ridotto del 24% il rischio di eventi renali maggiori nei pazienti con diabete tipo 2 e malattia renale cronica.
– Nello stesso studio è stata osservata una riduzione del 20% della mortalità per tutte le cause.
– Nell’analisi esplorativa dello studio SURPASS-4, tirzepatide ha ridotto del 42% il rischio dell’endpoint renale composito rispetto all’insulina glargine.
Questi risultati suggeriscono un potenziale ruolo importante degli agonisti incretinici nella protezione renale, soprattutto nei pazienti con diabete e rischio cardiovascolare elevato.
Sebbene sia una possibilità, è importante precisare che questi risultati non possono essere automaticamente estesi a tutte le nuove molecole in sviluppo.
Protezione cardiovascolare
Gli studi sugli agonisti GLP-1 hanno documentato benefici in termini di eventi cardiovascolari maggiori e mortalità nei pazienti con diabete tipo 2.
Per le nuove molecole multiagoniste sono in corso studi specifici per valutare:
– Riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori.
– Riduzione delle ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca.
– Protezione della funzione renale.
– Riduzione del rischio cardiovascolare nei soggetti con obesità.
Per retatrutide, ad esempio, è previsto uno specifico programma di valutazione degli outcome cardiovascolari e renali.
Effetti sulla massa muscolare e rischio di sarcopenia
Questa è una delle questioni cliniche più interessanti della revisione, soprattutto considerando l’impiego sempre più diffuso dei farmaci incretinici per il trattamento dell’obesità. Infatti, la perdita di peso indotta dagli agonisti GLP-1 non riguarda esclusivamente il tessuto adiposo, ma interessa anche la massa magra.
Gli studi riportano questi dati:
– Nello studio STEP 1 con semaglutide, il 45,5% della perdita ponderale era rappresentato da massa magra.
– Nello studio SURMOUNT-1 con tirzepatide, la perdita di massa magra rappresentava il 34,3% della riduzione complessiva del peso.
Tuttavia, una riduzione della massa muscolare non implica necessariamente un peggioramento della qualità muscolare: alcuni studi, ad esempio, hanno evidenziato anche una riduzione dell’infiltrazione adiposa intramuscolare.
Come prevenire la perdita di massa muscolare?
- Allenamento contro resistenza, per preservare la massa e la funzionalità muscolare.
- Adeguato apporto proteico, con particolare attenzione a un’assunzione superiore a 1,2 g/kg/die.
Al momento esistono anche alcuni approcci farmacologici sperimentali per contrastare la perdita muscolare:
– Bimagrumab, inibitore della via miostatina/activina.
– Trevogrumab.
– Garetosmab.
– Peptidi urocortina-2.
– Enobosarm.
Il futuro della terapia dell’obesità potrebbe quindi prevedere associazioni farmacologiche capaci di ridurre il grasso corporeo preservando o aumentando la massa muscolare.
Altri orizzonti della ricerca
Volendo guardare ancora oltre esistono alcune molecole e strategie ancora più sperimentali.
Irisina
È un peptide derivato dal precursore FNDC5, prodotto prevalentemente dal muscolo scheletrico e dal tessuto adiposo.
Può favorire il cosiddetto browning del tessuto adiposo bianco, aumentando l’attività mitocondriale e l’espressione di UCP1, con potenziale incremento del dispendio energetico.
Sono stati inoltre descritti effetti sulla biosintesi insulinica e sulla funzionalità delle cellule beta pancreatiche.
Adropina e spexina
Sono peptidi recentemente identificati, coinvolti nella regolazione del metabolismo energetico e delle funzioni del tessuto adiposo.
Rappresentano possibili nuovi target terapeutici, ma le evidenze cliniche sono ancora limitate.
Associazione GLP-1 e antagonismo NMDA
Una strategia sperimentale consiste nell’associare l’attivazione del recettore GLP-1 all’antagonismo dei recettori NMDA.
La molecola GLP-1-MK-801 ha mostrato nei modelli sperimentali una maggiore efficacia sulla perdita di peso, cercando contemporaneamente di limitare alcuni effetti avversi attraverso una maggiore selettività dell’azione cerebrale.
Conclusioni
La ricerca farmacologica sull’obesità sta entrando in una nuova fase, caratterizzata dall’integrazione di diversi sistemi ormonali.
Le molecole di nuova generazione non si limitano a ridurre l’appetito, ma cercano di intervenire contemporaneamente su:
– Regolazione centrale della fame e della sazietà.
– Secrezione insulinica e controllo glicemico.
– Metabolismo lipidico.
– Dispendio energetico.
– Accumulo di grasso epatico e viscerale.
I nuovi agonisti doppi e tripli potrebbero consentire perdite di peso superiori al 20-25%, con risultati che in alcuni studi si avvicinano a quelli ottenibili con la chirurgia bariatrica.
Restano tuttavia alcune importanti questioni da risolvere:
- Variabilità individuale: non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo e non sono ancora disponibili biomarcatori affidabili per identificare precocemente i non-responder.
- Tollerabilità: nausea, vomito e disturbi gastrointestinali rappresentano ancora un limite importante.
- Mantenimento dei risultati: l’obesità è una malattia cronica e richiede strategie terapeutiche di lungo periodo.
- Preservazione muscolare: è necessario evitare che la perdita ponderale si accompagni a una riduzione clinicamente significativa della massa e della funzionalità muscolare.
- Benefici sugli organi: occorre dimostrare con studi specifici i benefici cardiovascolari, renali ed epatici delle nuove molecole.
La finalità della terapia non deve essere esclusivamente la perdita di peso, ma il miglioramento complessivo delle complicanze associate all’obesità: diabete, steatosi epatica metabolica, insufficienza cardiaca, apnea ostruttiva del sonno e patologie articolari.
Quindi in sintesi, la direzione della ricerca è chiara: si sta passando dai farmaci che agiscono prevalentemente sull’appetito a molecole capaci di modulare contemporaneamente più componenti del metabolismo.
Per la medicina metabolica e della longevità, questo cambiamento è particolarmente rilevante.
Il prossimo obiettivo non sarà semplicemente far perdere più peso, ma ottenere una ricomposizione corporea favorevole, ridurre il grasso viscerale ed ectopico, preservare la massa muscolare e migliorare la salute cardiovascolare, epatica e renale.
Il concetto chiave è passare dal weight loss al metabolic health improvement.
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Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio
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Bibliografia
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