Argomenti

COMPLICANZE ENDOCRINE DELL’ANORESSIA NERVOSA

COMPLICANZE ENDOCRINE DELL’ANORESSIA NERVOSA

Autore: Dott. Scacchi Massimo

L’anoressia nervosa è una patologia psichiatrica caratterizzata da marcata riduzione ponderale, distorta percezione dell’immagine corporea e aberrazione del comportamento alimentare, finalizzata al mantenimento o all’incremento dello stato di magrezza. Classificata dunque nell’ambito dei disturbi del comportamento alimentare, è identificata da criteri diagnostici di ordine psicologico (rifiuto di mantenere il peso corporeo al di sopra del valore minimo normale per età e statura, intensa paura di ingrassare anche quando si è sottopeso, rifiuto di ammettere la gravità della propria magrezza) ed endocrino (amenorrea).

EPIDEMIOLOGIA
L’anoressia nervosa insorge tipicamente in età adolescenziale e predilige il sesso femminile; prevale inoltre nelle società industrializzate, nelle famiglie di ceto medio-elevato e nella razza caucasica. Tuttavia, negli ultimi anni si è assistito ad un progressivo aumento di incidenza nei maschi e ad una maggior diffusione nelle classi socio-economiche meno elevate. Recenti valutazioni epidemiologiche dimostrano come tale patologia colpisca lo 0.48% delle adolescenti statunitensi, rappresentando così la terza malattia cronica più comune fra le donne nordamericane. L’85% dei pazienti rientra in una fascia di età compresa tra 13 e 20 anni, periodo critico per la crescita, lo sviluppo puberale e l’acquisizione di un adeguato picco di massa ossea. Si stima inoltre una incidenza annua di 5-10 nuovi casi per centomila abitanti tra i 15 e i 19 anni. Tra le malattie psichiatriche è quella gravata dalla più alta mortalità, che oscilla nelle varie casistiche tra il 4 e il 20%, essendo legata in un quarto dei casi a suicidio e nella maggior parte degli altri alle complicanze della grave denutrizione.

EVOLUZIONE
Nel 25-30% dei casi il quadro evolve verso la cronicizzazione, nel 20% migliora pur con il mantenimento di un peso corporeo inferiore alla norma, mentre nel 40-50% si osserva il recupero di un peso normale: anche in questi ultimi casi, peraltro, permangono non di rado stigmate di disadattamento sociale.

ASPETTI ENDOCRINI DELL’ANORESSIA NERVOSA
L’anoressia nervosa si associa ad una ricca costellazione di alterazioni endocrine; una di queste, l’amenorrea ipotalamica, rientra addirittura nel novero dei criteri diagnostici di questa malattia psichiatrica. Fatta eccezione per quest’ultima che può persistere dopo la normalizzazione del peso, le complicanze endocrine dell’anoressia nervosa regrediscono con il recupero ponderale.
Si tratta pertanto di epifenomeni della patologia di base, che rivestono in gran parte un significato adattativo ma che, in qualche caso, possono contribuire allo sviluppo e al mantenimento di alcune complicanze cliniche. Paradigmatico a questo riguardo è il ruolo patogenetico che, accanto alla malnutrizione e al basso peso corporeo, possono giocare ipogonadismo, ipercortisolismo e deficit somatomedinico nel difetto di mineralizzazione ossea di queste pazienti.
Tornando ai meccanismi adattativi, la sintesi preferenziale di rT3 in luogo dell’ormone attivo T3 permette una riduzione della spesa energetica in una situazione di bilancio negativo, così come l’ipogonadismo arresta la fertilità di fronte ad una carenza di riserve nutrizionali. Allo stesso modo le anomalie dell’asse somatotropo (GH elevato, IGF-I basso) predispongono ad un impiego delle scarse risorse disponibili per le funzioni metaboliche essenziali piuttosto che per la crescita, oltre che all’attivazione della controregolazione per la prevenzione delle possibili ipoglicemie e ad una attivazione della lipolisi con conseguente disponibilità di acidi grassi liberi. Identica funzione omeostatica svolge l’ipercortisolismo, causato in buona parte dallo stress cronico.
Recenti lavori, infine, hanno dimostrato che alcuni peptidi implicati nel controllo del comportamento alimentare (leptina, ghrelina) , sono alterati nell’anoressia nervosa.

LEPTINA
La leptina è un ormone proteico prodotto prevalentemente dal tessuto adiposo bianco, ma anche da altri tessuti fra cui alcune linee cellulari ipofisarie (somatotropi, corticotropi, tireotropi e gonadotropi). Tale peptide esercita un ruolo fondamentale nel controllo del peso corporeo, dal momento che riduce l’introito calorico e aumenta la spesa energetica a riposo attraverso un’azione centrale mediata a livello ipotalamico dall’inibizione della sostanza oressante nota come neuropeptide Y (NPY) e dalla stimolazione della proopiomelanocortina (POMC), importante mediatore degli effetti anoressanti della leptina stessa.
I livelli circolanti dell’ormone sono positivamente correlati con l’estensione delle riserve adipose, e risultano pertanto elevati in malattie caratterizzate da accumulo di grasso corporeo quali l’obesità essenziale, la sindrome di Cushing e il deficit dell’ormone della crescita (GH) in età adulta. Non stupisce dunque che la leptinemia sia francamente ridotta in una patologia contraddistinta da magrezza estrema quale l’anoressia nervosa.
Il recupero ponderale si accompagna ad un aumento della leptinemia e ad una riduzione delle concentrazioni di recettore solubile. Va ricordato che, durante la fase iniziale di rialimentazione della paziente anoressica, i livelli circolanti di leptina risultano tendenzialmente più elevati di quelli rilevabili in soggetti normali con indice di massa corporea (BMI) paragonabile. Tale fenomeno suggerisce che la leptina possa contribuire alla difficoltà di recupero ponderale talvolta osservabile in corso di rialimentazione. A tale proposito, dati recenti sembrano dimostrare che le pazienti che presentano, al termine di un programma di recupero di peso corporeo, una elevata leptinemia corrono un rischio maggiore di recidiva di calo ponderale entro l’anno successivo.
La leptina, espressa – così come i suoi recettori – a livello ipofisario, influenza a sua volta la funzione anteroipofisaria. Se è ben documentato il suo effetto stimolante la secrezione gonadotropinica sono ancora da verificare, le ipotesi che l’ipoleptinemia possa contribuire all’ipersomatotropinismo e all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene dell’anoressia nervosa.

GHRELINA
La ghrelina è un peptide acilato prodotto prevalentemente dalle ghiandole ossintiche dello stomaco, ma anche da altri tessuti tra i quali ipotalamo e ipofisi. Tale ormone, secreto in condizioni di digiuno, promuove l’assunzione di cibo e riduce il metabolismo basale.
Nell’anoressia nervosa è ben documentata una iperghrelinemia, con livelli circolanti inversamente correlati con il BMI. L’ipersecrezione di tale ormone oressante, che molto probabilmente riflette un fisiologico tentativo di compenso nei confronti della mancata assunzione calorica e della carenza di depositi energetici, viene corretta dal recupero ponderale. Sul versante endocrino, la ghrelina rappresenta uno stimolo fisiologico alla secrezione di GH, prolattina e ACTH.

METABOLISMO GLUCIDICO
Nelle pazienti anoressiche vengono generalmente riscontrati valori basali glicemici ed insulinemici ridotti rispetto ai soggetti di controllo. Contrastanti sono i dati sinora disponibili in letteratura circa il grado di insulino-sensibilità nell’anoressia nervosa.
Se alcuni studi hanno evidenziato una aumentata sensibilità all’insulina, altri lavori depongono per una maggiore insulino-resistenza in contrasto con il riscontro nell’anoressia nervosa di elevati livelli circolanti di adiponectina, in grado di aumentare l’insulino-sensibilità.

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
Nell’anoressia nervosa è ben documentata un’iperattività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, che appare caratterizzato da livelli sierici e urinari di cortisolo ai limiti superiori della norma o francamente elevati, nonché, in circa una metà delle pazienti, da abolizione del ritmo circadiano del cortisolo e della sopprimibilità della cortisolemia da parte di basse dosi di desametasone.
L’ipercortisolismo, accompagnato da normali valori di ACTH, è secondario sia ad un ridotto catabolismo del cortisolo, tipico di tutti gli stati di malnutrizione, che ad una sua aumentata produzione. In particolare, lo studio della secrezione spontanea di cortisolo ha documentato nell’anoressia nervosa un aumento degli episodi secretori notturni, della secrezione pulsatile notturna e della secrezione totale dell’ormone, di entità maggiore nei casi di maggior denutrizione.
L’attivazione dell’asse è sostenuta da una iperincrezione ipotalamica di CRH, testimoniata indirettamente dalla risposta ridotta di ACTH e cortisolo allo stimolo con CRH esogeno e direttamente dal riscontro di elevati livelli liquorali del neuroormone in pazienti anoressiche.
L’assenza delle tipiche manifestazioni cliniche dell’ipercortisolismo nell’anoressia nervosa non sembra derivare da una ridotta sensibilità ai glucocorticoidi, ma piuttosto dalla carenza di substrati metabolici necessari per sviluppare l’azione ormonale.
Non si può escludere, infine, che l’ipercortisolismo giochi un ruolo nella patogenesi dell’osteoporosi, dell’atrofia cerebrale e dell’ipotrofia muscolare di frequente riscontro nell’anoressia nervosa. Per quanto riguarda i rapporti fra leptina e asse HPA, è ipotizzabile che l’ipoleptinemia possa contribuire all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI
L’amenorrea è uno dei criteri diagnostici dell’anoressia nervosa. Nonostante rappresenti una appropriata reazione di adattamento al dimagrimento, la scomparsa dei flussi mestruali precede il calo ponderale in circa la metà delle pazienti e può persistere nonostante il recupero del peso corporeo. La normalizzazione del peso sembra quindi costituire una condizione necessaria ma non sufficiente per la piena correzione della funzione gonadica, che verrebbe ottenuta solo quando anche le condizioni psichiche sono migliorate. L’amenorrea nella donna e l’impotenza nell’uomo sono determinate da un ipogonadismo ipogonadotropo con bassi livelli plasmatici di FSH e LH, i cui picchi secretori spontanei sono ridotti o limitati alle ore notturne come nei soggetti prepuberi. Nelle donne anche la risposta delle gonadotropine allo stimolo con GnRH è sovrapponibile a quella tipica della fase prepuberale, in cui l’aumento di FSH è maggiore e anticipato rispetto a quello di LH; la risposta di LH al proprio releasing hormone è tanto più compromessa quanto maggiore è il calo ponderale.
Al deficit di gonadotropine consegue la diminuzione dei livelli plasmatici di estradiolo e progesterone. L’ipoestrogenismo è reso ancora più marcato dal fatto che negli stati di malnutrizione il metabolismo dell’estradiolo risulta alterato, con una prevalente produzione di catecolestrogeni, in grado di antagonizzare a livello recettoriale l’azione delle concentrazioni già basse di estradiolo. Nel maschio risultano ridotte le concentrazioni sieriche di testosterone e la risposta delle gonadotropine al GnRH. In entrambi i sessi sono aumentati i livelli di sex hormone binding globulin (SHBG) , che può essere considerata un attendibile indice nutrizionale: la sua produzione è infatti modulata negativamente dall’insulina, ridotta in condizioni di malnutrizione.
Dal punto di vista fisiopatologico, la compromissione della secrezione gonadotropinica di questi pazienti è dovuta alla soppressione dell’attività pulsatile dei neuroni ipotalamici secernenti GnRH. Alla genesi di tale difetto può contribuire l’ipoleptinemia. La leptina svolge infatti un ruolo fondamentale nell’attivazione dei meccanismi riproduttivi, fungendo da collegamento bioumorale fra tessuto adiposo e strutture neuroendocrine centrali. In effetti, è stato successivamente dimostrato che la leptina stimola la liberazione di GnRH dall’ipotalamo e di LH dall’ipofisi con meccanismo mediato dall’ossido nitrico (NO). L’ipoleptinemia dell’anoressia nervosa determinerebbe, accanto ad una riduzione della sintesi di NO, un aumento della increzione ipotalamica di neuropeptide Y, sostanza in grado di inibire la liberazione episodica di GnRH.
Se l’ipotesi che assegna un ruolo all’ipoleptinemia nell’ipogonadismo dell’anoressia nervosa è messa in discussione dal fatto che l’amenorrea può precedere il dimagramento e persistere dopo il recupero ponderale, dati recenti dimostrano una normalizzazione dell’indice di leptina libera solo in quelle pazienti in cui si sia verificata la ripresa dei flussi mestruali. Anche la già citata iperincrezione di CRH può contribuire all’ipogonadismo dell’anoressia nervosa; tale peptide è infatti in grado di inibire la secrezione ipotalamica di GnRH, verosimilmente favorendo la secrezione di oppioidi endogeni.
Infine, una recente osservazione suggerisce l’ipotesi che anche l’iperghrelinemia possa essere coinvolta nell’ipogonadismo dell’anoressia nervosa.
Sotto il profilo terapeutico merita ricordare come il trattamento estroprogestinico, comunemente impiegato per l’amenorrea, non sembri in grado di prevenire la demineralizzazione scheletrica.

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
Nelle condizioni di digiuno prolungato la T4viene preferibilmente convertita nei tessuti periferici in reverse T3 (rT3) , metabolita biologicamente inattivo, anziché in T3. Questo fenomeno, finalizzato al risparmio energetico, dà luogo alla cosiddetta “low T3 syndrome” , in cui si osservano bassi livelli circolanti di T3, livelli normali o solo lievemente ridotti di T4 e normali valori di TSH.
Studi ecografici hanno dimostrato, nelle pazienti anoressiche, una riduzione del volume tiroideo rispetto a donne sane paragonabili per età; a tale fenomeno potrebbe contribuire la ridotta produzione di IGF-I tipica dell’ anoressia nervosa. L’ipotiroidismo compensatorio, pur essendo ritenuto concausa di alcuni sintomi e segni della malattia (stipsi, intolleranza al freddo, bradicardia, ipercarotenemia e ipercolesterolemia), non necessita di terapia sostitutiva e va incontro a correzione spontanea dopo recupero ponderale.

ASSE IPOTALAMO – GH – IGF-I
L’analisi della secrezione spontanea dell’ormone della crescita (GH) nell’anoressia nervosa dimostra un aumento della frequenza degli episodi secretori (con conseguente incremento della componente pulsatile di tale secrezione) ma anche dei livelli ormonali tra i picchi. Quest’ultimo rilievo è ascrivibile ad un reale aumento della secrezione basale dell’ormone.
Molti studi hanno dimostrato che la responsività dell’ormone della crescita ai diversi stimoli sovraipofisari è molto variabile nelle pazienti con anoressia nervosa.
Per quanto riguarda il compartimento periferico dell’asse, a fronte di elevati livelli circolanti di GH, le concentrazioni sieriche di somatomedina C (IGF-I) appaiono francamente ridotte, così come quelle di IGF binding protein 3 (IGFBP-3), la cui produzione è fisiologicamente stimolata da GH e IGF-I. Va in questo contesto ricordato come, nell’uomo, sia il digiuno che la malnutrizione cronica determinino una marcata compromissione della produzione di somatomedina. Costantemente elevate risultano nell’anoressia nervosa IGFBP-1IGFBP-2, la cui sintesi è modulata negativamente dall’insulina, in accordo con la costante ipoinsulinemia di queste pazienti.
Da un punto di vista clinico, il deficit di IGF-I può essere in parte responsabile del difetto di crescita staturale osservato nelle pazienti in cui l’anoressia nervosa sia insorta in età precoce. Insieme al deficit nutrizionale e ad altre alterazioni endocrine (ipogonadismo, ipercortisolismo), la carenza di IGF-I può contribuire anche all’osteopenia di queste pazienti. La persistenza di basso IGF-I nonostante l’elevato GH suggerisce che l’anoressia nervosa sia una condizione di resistenza acquisita al GH, come altre forme di malnutrizione e gli stati ipercatabolici.
Il recupero ponderale determina una pronta normalizzazione della secrezione somatotropinica spontanea e stimolata. Per quanto riguarda invece l’IGF-I, la sua normalizzazione può richiedere lunghi periodi (anche più di due anni) di recupero stabile del peso corporeo.
Le ipotesi più attendibili proposte per spiegare le anomalie dell’asse GH – IGF-I, pertanto sono diverse; la carenza somatomedinica dovuta alla malnutrizione e la conseguente attenuazione del suo feedback negativo svolgono certo un ruolo importante nell’ipersomatotropinismo dell’anoressia nervosa. Tuttavia, la mancata correlazione negativa tra i livelli di IGF-I e l’entità della secrezione spontanea e stimolata di GH, così come la mancata normalizzazione della secrezione somatotropinica da parte dell’IGF-I esogeno, suggeriscono che altri fattori possano essere in gioco.
Numerose osservazioni, infatti, rafforzano l’idea di una iperattività dei neuroni secernenti GHRH (elevata frequenza degli episodi secretori spontanei di GH, esagerata risposta dell’ormone alla sospensione di un’infusione di somatostatina) e di un deficit somatostatinergico centrale (elevati valori di GH fra i picchi secretori, esagerata risposta dell’ormone al GHRH, ridotta risposta somatotropinica a stimoli in grado di ridurre il tono somatostatinergico centrale). L’ipotesi che l’ipoleptinemia di queste pazienti possa giocare un ruolo nell’ipersecrezione di GH rimane puramente speculativa, mancando studi specifici al riguardo. L’ipersecrezione di ghrelina potrebbe anch’essa contribuire all’ipersomatotropinismo dell’anoressia nervosa, anche se tale ipotesi viene messa in discussione dall’assenza di una correlazione positiva tra i livelli circolanti di ghrelina e quelli di GH.

METABOLISMO OSSEO
Oltre la metà delle pazienti affette da anoressia nervosa presenta osteopenia al momento della diagnosi. Tale complicanza arriva ad interessare il 90% delle pazienti nel corso della malattia. Nel 40% dei casi è dimostrabile vera e propria osteoporosi. Come già osservato, l’insorgenza dell’anoressia nervosa in età adolescenziale impedisce il raggiungimento di un adeguato picco di massa ossea. La gravità dell’osteopenia è condizionata dalla durata della malattia, dall’età di insorgenza dell’amenorrea e dalla sua durata (è dimostrato che pazienti con amenorrea primaria sviluppano una osteopenia più grave rispetto a pazienti con amenorrea secondaria), dalla massa ossea al momento dell’esordio della malattia, da fattori genetici e dall’entità dell’attività fisica svolta. In conseguenza della demineralizzazione ossea, si stima che una paziente con una durata di malattia di sei anni presenti un rischio di frattura sette volte superiore rispetto a quello di una donna sana di pari età. L’osteopenia interessa sia il compartimento corticale che quello trasecolare. Il meccanismo della perdita ossea è multifattoriale: vi contribuiscono la denutrizione (in particolare l’insufficiente apporto di calcio che aumenta il riassorbimento osseo), la scarsa produzione di IGF-I, l’ipercortisolismo, la carenza estrogenica e verosimilmente quella androgenica, in particolare quella del deidroepiandrosterone (DHEA).
E’ stata anche formulata l’ipotesi che l’ipoleptinemia possa contribuire all’osteopenia dell’anoressia nervosa. In effetti il ruolo esercitato dalla leptina nel controllo della densità minerale ossea (BMD) è estremamente complesso. Probabilmente vanno distinti un effetto indiretto mediato dal sistema nervoso centrale, che determina demineralizzazione ed un effetto diretto sul tessuto osseo, favorente la differenziazione degli osteoblasti e inibente l’osteoclastogenesi. Stante dunque il verosimile prevalente effetto positivo della leptina sulla massa ossea nell’uomo, non si può escludere che alla demineralizzazione dell’anoressia nervosa possa contribuire la ridotta produzione di tale ormone adipocitario.
Sul versante terapeutico, sono stati sinora valutati gli effetti della somministrazione di estroprogestinici, DHEA, testosterone, IGF-I ricombinante e bisfosfonati in pazienti con anoressia nervosa. La somministrazione prolungata dell’associazione etinilestradiolo (20 μg)-levonorgestrel (0.1 mg) è apparsa in grado di ridurre i livelli circolanti degli indici di riassorbimento osseo e incrementare significativamente la BMD a livello femorale, ma non a livello lombare. Questo riscontro è stato confermato anche con l’associazione etinilestradiolo (35 μg)-noretindrone (0.4 mg). Il trattamento cronico con DHEA 50 mg/die ha sortito gli stessi risultati della terapia estroprogestinica con l’aggiunta di un miglioramento del quadro psicologico. La somministrazione sottocutanea di IGF-I ricombinante (30 μg/kg due volte al giorno per nove mesi) ha determinato un significativo aumento della BMD vertebrale in una vasta casistica di anoressiche osteopeniche, risultato non raggiunto con il solo estroprogestinico o con il DHEA; di grande interesse il fatto che il maggiore incremento della BMD lombare sia stato ottenuto con la somministrazione combinata di IGF-I biosintetico ed estroprogestinico. Peraltro, la terapia con IGF-I non è al momento proponibile per la scarsa reperibilità del farmaco, riservato al trattamento del nanismo di Laron. Più concreta è la possibilità di impiego dei bisfosfonati: un recente lavoro ha dimostrato che la somministrazione per nove mesi di risedronato 5 mg/die ad un gruppo di pazienti anoressiche osteopeniche ha determinato una riduzione di circa il 30% degli indici bioumorali di riassorbimento osseo ed un incremento di circa il 5% della BMD lombare. Oltre alla necessità di ulteriori studi sulla sicurezza dell’uso prolungato di bisfosfonati nella giovane donna, va ricordata l’importanza, nell’anoressia nervosa della supplementazione con calcio e metaboliti attivi del colecalciferolo.

ORMONE ANTIDIURETICO
Nelle pazienti anoressiche è descritta una condizione di lieve diabete insipido, manifestantesi con poliuria nonostante la presenza di disidratazione. Tale condizione sembra legata sia ad una risposta deficitaria dell’ormone antidiuretico (ADH) agli stimoli osmotici che ad una ridotta sensibilità renale all’ormone. Riportati inoltre, in pazienti con anoressia nervosa, livelli liquorali aumentati di ADH persistenti anche dopo un anno dal recupero ponderale e dalla ripresa dei cicli mestruali; questo rilievo suggerisce, secondo alcuni autori, una possibile alterazione primaria nella regolazione dell’ADH in tale condizione clinica.

Dott. Massimo Scacchi
Dott. Carlo Fedeli
Dott.ssa Paola Ascoli
Prof. Francesco Cavagnini

Cattedra di Endocrinologia, Università degli Studi di Milano, Divisione di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Ospedale San Luca IRCCS, Istituto Auxologico Italiano, Milano

Bibliografia
1. Casanueva FF, Dieguez C, Popovic V, Peino R, Considine RV, Caro JF. Serum immunoreactive leptin concentrations in patients with anorexia nervosa before and after partial weight recovery. Biochem Mol Med 60: 116, 1997.
2. Holtkamp K, Hebebrand J, Mika C, Heer M, Heussen N, Herpertz-Dahlmann B. High serum leptin levels subsequent to weight gain predict renewed weight loss in patients with anorexia nervosa. Psychoneuroendocrinology 29: 791, 2004.
3. Otto B, Cuntz U, Fruehauf E, Wawarta R, Folwaczny C, Riepl RL, Heiman ML, Lehnert P, Fichter M, Tschop M. Weight gain decreases elevated plasma ghrelin concentrations of patients with anorexia nervosa. Eur J Endocrinol 145: R5, 2001.
4. Rigamonti AE, Pincelli AI, Corrà R, Viarengo R, Bonomo SM, Galimberti D, Scacchi M, Scarpini E, Cavagnini F, Muller EE. Plasma ghrelin concentrations in elderly subjects: comparison with anorexic and obese patients. J Endocrinol 175: R1, 2002.
5. Pannacciulli N, Vettor R, Milan G, Granzotto M, Catucci A, Federspil G, De Giacomo P, Giorgino R, De Pergola G. Anorexia nervosa is characterized by increased adiponectin plasma levels and reduced nonoxidative glucose metabolism. J Clin Endocrinol Metab 88: 1748, 2003.
6. Boyar RM, Hellman LD, Roffwarg H, Katz J, Zumoff B, O’Connor J, Bradlow HL, Fukushima DK. Cortisol secretion and metabolism in anorexia nervosa. N Engl J Med 296: 190, 1977.
7. Misra M, Miller KK, Almazan C, Ramaswamy K, Lapcharoensap W, Workey M, Neubauer G, Herzog DB, Klibanski A. Alterations in cortisol secretory dynamics in adolescent girls with anorexia nervosa and effects on bone metabolism. J Clin Endocrinol Metab 89: 4972, 2004.
8. Hotta M, Shibasaki T, Masuda A, Imaki T, Demura H, Ling N, Shizume K. The responses of plasma adrenocorticotropin and cortisol to corticotropin-releasing hormone (CRH) and cerebrospinal fluid immunoreactive CRH in anorexia nervosa patients. J Clin Endocrinol Metab 62: 319, 1986.
9. Cavagnini F, Invitti C, Passamonti M, Polli EE. Responses of ACTH and cortisol to corticotropin-releasing hormone in anorexia nervosa. N Engl J Med 314: 184, 1986.
10. Kaye WH, Gwirtsman HE, George DT, Ebert MH, Jimerson DC, Tomai TP, Chrousos GP, Gold PW. Elevated cerebrospinal fluid levels of immunoreactive corticotropin-releasing hormone in anorexia nervosa: relation to state of nutrition, adrenal function, and intensity of depression. J Clin Endocrinol Metab 64: 203, 1987.
11. Scacchi M, Pincelli AI, Cavagnini F. Nutritional status in the neuroendocrine control of growth hormone secretion: the model of anorexia nervosa. Front Neuroendocrinol 24: 200, 2003.
12. Invitti C, Redaelli G, Baldi G, Cavagnini F. Glucocorticoid receptors in anorexia nervosa and Cushing’s disease. Biol Psychiatry 45: 1467, 1999.
13. Kaye WH, Berrettini W, Gwirtsman H, George DT. Altered cerebrospinal fluid neuropeptide Y and peptide YY immunoreactivity in in anorexia and bulimia nervosa. Arch Gen Psychiatry 47: 548, 1990.
14. Welt CK, Chan JL, Bullen J, Murphy R, Smith P, DePaoli AM, Karalis A, Mantzoros CS. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 351: 987, 2004.
15. Vulliemoz NR, Xiao E, Xia-Zhang L, Germond M, Rivier J, Ferin M. Decrease in luteinizing hormone pulse frequency during a five-hour peripheral ghrelin infusion in the ovariectomized rhesus monkey. J Clin Endocrinol Metab 89: 5718, 2004.
16. Moshang T Jr, Parks JS, Baker L, Vaidya V, Utiger RD, Bongiovanni AM, Snyder PJ. Low serum triiodothyronine in patients with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 40: 470, 1975.
17. Stoving RK, Bennedbaek FN, Hegedus L, Hagen C. Evidence of diffuse atrophy of the thyroid gland in patients with anorexia nervosa. Int J Eat Disord 29: 230, 2001.
18. Scacchi M, Pincelli AI, Caumo A, Tomasi P, Delitala G, Baldi G, Cavagnini F. Spontaneous nocturnal growth hormone secretion in anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 82: 3225, 1997.
19. Scacchi M, Invitti C, Pincelli AI, Pandolfi C, Dubini A, Cavagnini F. Lack of growth hormone response to acute administration of dexamethasone in anorexia nervosa. Eur J Endocrinol 132: 152, 1995.
20. Pincelli AI, Rigamonti AE, Scacchi M, Cella SG, Cappa M, Cavagnini F, Muller EE. Somatostatin infusion withdrawal: studies in the acute and recovery phase of anorexia nervosa, and in obesity. Eur J Endocrinol 148: 237, 2003.
21. Thissen JP, Ketelslegers JM, Underwood LE. Nutritional regulation of the insulin-like growth factors. Endocr Rev 15: 80, 1994.
22. Gianotti L, Pincelli AI, Scacchi M, Rolla M, Bellitti D, Arvat E, Lanfranco F, Torsello A, Ghigo E, Cavagnini F, Muller EE. Effects of recombinant human insulin-like growth factor I administration on spontaneous and growth hormone (GH)-releasing hormone-stimulated GH secretion in anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 85: 2805, 2000.
23. Wentz E, Mellstrom D, Gillberg C, Sundh V, Gillberg IC, Rastam M. Bone density 11 years after anorexia nervosa onset in a controlled study of 39 cases. Int J Eat Disord 34: 314, 2003.
24. Weinbrenner T, Zittermann A, Gouni-Berthold I, Stehle P, Berthold HK. Body mass index and disease duration are predictors of disturbed bone turnover in anorexia nervosa: a case-control study. Eur J Clin Nutr 57: 1262, 2003.
25. Misra M, Soyka LA, Miller KK, Herzog DB, Grinspoon S, De Chen D, Neubauer G, Klibanski A. Serum osteoprotegerin in adolescent girls with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 88: 3816, 2003.
26. Gordon CM, Grace E, Emans SJ, Feldman HA, Goodman E, Becker KA, Rosen CJ, Gundberg CM, LeBoff MS. Effects of oral dehydroepiandrosterone on bone density in young women with anorexia nervosa: a randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 87: 4935, 2002.
27. Grinspoon S, Thomas L, Miller K, Herzog D, Klibanski A. Effects of recombinant human IGF-I and oral contraceptive administration on bone density in anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 87: 2883, 2002.
28. Miller KK, Grieco KA, Mulder J, Grinspoon S, Mickley D, Yehezkel R, Herzog DB, Klibanski A. Effects of risedronate on bone density in anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 89: 3903, 2004.
29. Frank GK, Kaye WH, Altemus M, Greeno CG. CSF oxytocin and vasopressin levels after recovery from bulimia nervosa and anorexia nervosa, bulimic subtype. Biol Psychiatry 48: 315, 2000.