TESTICULAR ADRENAL REST TUMORS
Per adrenal rest (testicular adrenal rest tumors) si intende la presenza di tessuto surrenalico ectopico in sede testicolare in pazienti affetti da sindrome adrenogenitale, che costituisce una possibile causa di disfunzione gonadica e infertilità in questa categoria di pazienti.
L’iperplasia surrenalica congenita (sindrome adrenogenitale) include una serie di disordini autosomico-recessivi della corteccia del surrene causati da diversi difetti enzimatici (21-idrossilasi, 11-idrossilasi, 17-idrossilasi, etc.) con conseguente alterata produzione di steroidi. Sebbene in letteratura siano riportati casi isolati di adrenal rest in pazienti con mutazioni degli enzimi 11-idrossilasi, 3bidrossisteroidodeidrogenasi o con forme non classiche (più lievi) di deficit di 21-idrossilasi, la maggior parte dei casi si riscontra nelle forme classiche di deficit di 21-isrossilasi, con una maggiore espressione nelle forme più severe.
EPIDEMIOLOGIA
La prevalenza generale di adrenal rest nei maschi con sindrome adrenogenitale è del 37% ma, come appena riportato, con una prevalenza maggiore nelle forme più severe di deficit enzimatico. Tra i pazienti con adrenal rest, infatti, l’80% presenta una forma severa di sindrome adrenogenitale e solo il 20% una forma lieve di malattia. Solitamente si tratta di lesioni già presenti in età pediatrica che tendono ad aumentare di numero e dimensioni durante la pubertà.
EZIOPATOGENESI
Gli adrenal rest sono formazioni tumorali benigne, localizzate in sede intratesticolare, che presentano caratteristiche funzionali e istologiche simili a quelle delle cellule adrenocorticali. Derivano, probabilmente, da una popolazione di cellule staminali pluripotenti simili a quelle surrenaliche (adrenal-like) derivanti dalla cresta urogenitale, che sono già presenti nei testicoli durante lo sviluppo embrionale. Queste cellule sono dei precursori fetali delle cellule del Leydig che esprimono dei recettori (per ACTH, LH ed angiotensina II) e possono andare in contro a proliferazione e differenziazione in senso surrenalico se sottoposti a elevati livelli di ACTH, come avviene proprio nella condizione di iperplasia surrenalica congenita.
Indubbiamente, l’ACTH svolge un ruolo determinante: per lo sviluppo degli adrenal rest tumors è necessaria un’esposizione ad elevati livelli di ACTH. Ma questa esposizione deve essere precoce (verosimilmente già in epoca prenatale) e cronica. Infatti, nei pazienti in cui gli elevati livelli di ACTH compaiano in età adulta (ad esempio, nei pazienti con surrenectomia bilaterale) non si riscontrano adrenal rest. Un’ulteriore prova dell’importanza dell’ACTH in questa condizione è data dal fatto che un adeguato trattamento della sindrome adrenogenitale, che solitamente riduce il livello dell’ACTH, può comportare anche una regressione dimensionale degli adrenal rest.
Non si esclude, tuttavia, che anche altre molecole possano aver un ruolo nella proliferazione di queste cellule abberranti. Ad esempio, l’LH che, con il suo picco in età puberale, potrebbe spiegare l’aumentata incidenza di testicular adrenal rest tumors in questa particolare fascia d’età.
CLINICA
La diagnosi di sindrome adrenogenitale, solitamente, precede il riscontro clinico di testicular adrenal rest. Come detto, infatti, si tratta di tumori benigni, spesso bilaterali (nel 77% dei casi) ma, soprattutto nelle fasi iniziali, non palpabili e del tutto asintomatici. Quindi possono sfuggire alla palpazione clinica. Tuttavia, questi rappresentano la principale causa di infertilità nei pazienti maschi affetti da iperplasia surrenalica congenita, in quanto nel tempo possono compromettere la produzione di spermatozooi.
La ridotta fertilità dipende da molti fattori.
Innanzitutto, gli adrenal rest determinano una progressiva ostruzione dei tubuli seminiferi, con conseguente infiltrazione linfocitaria e fibrosi peritubulare e successivo ed irreversibile danno testicolare con azoospermia ostruttiva e infertilità, oltre che ad un possibile dolore testicolare derivante dalla prolungata compressione del tessuto testicolare sano.
La ridotta fertilità può essere causata anche dalla produzione di androgeni da parte degli adrenal rest. Tale iperproduzione di androgeni surrenalici può interferire con la funzione testicolare sia a livello locale che centrale, determinando, ipogonadismo ipogonadotropo. (Prenota una visita endocrinologica).
DIAGNOSI
L’esame obiettivo, soprattutto nelle fasi iniziali di malattia, non consente di palpare queste lesioni a causa della loro localizzazione centrale e delle loro piccole dimensioni. Solo con il tempo o in caso di dimensioni superiori a 2 cm possono divenire clinicamente palpabili. Pertanto, la diagnosi di testicular adrenal rest tumors è prevalentemente ecografica. Tali formazioni, appaiono ecograficamente come lesioni solide, ipoecogene, con margini ben definiti, localizzate all’interno del mediastino testicolare, bilateralmente, con intensa vascolarizzazione intralesionale. Nelle lesioni di maggiori dimensioni maggiori è possibile riscontrare anche delle zone iperecogene intralesionali. Metodiche di imaging di secondo livello, come la RMN, solitamente non aggiungono informazioni rispetto a quelle già ottenibili con un semplice, e più economico, esame ecografico testicolare.
Tuttavia, gli adrenal rest di piccole dimensioni possono presentare caratteristiche ecografiche molto simili a quelle dei tumori a cellule del Leydig, da cui si differenziano per la più frequente bilateralità e per la localizzazione esclusiva in corrispondenza della rete testis. Nei casi dubbi, può essere necessaria una biopsia testicolare che, tuttavia, nella maggior parte dei casi, è evitabile grazie all’anamnesi e alla clinica.
In ogni modo, se effettuato, l’esame istologico con immunoistochimica è dirimente in quanto permette di individuare negli adrenal rest l’espressione proteica di marcatori della steroidogenesi surrenalica che sono assenti, invece, nei tumori a cellule del Leydig. Questi ultimi, inoltre, possono presentare delle tipiche inclusioni citoplasmatiche (cristalli di Reinke) che mancano negli adrenal rest.
Se di grandi dimensioni, invece, i testicular adrenal rest tumors vanno differenziati dai tumori a cellule germinali.
In ogni modo, una corretta diagnosi differenziale è sempre fondamentale in quanto è differente l’approccio terapeutico. I tumori a cellule germinali necessitano di orchiectomia; i tumori a cellule di Leydig possono essere rimossi selettivamente (testis sparing surgery); gli adrenal rest, invece, vanno trattati farmacologicamente ad asportati solo in caso di fallimento della terapia medica o di severa sintomatologia dolorosa.
TERAPIA
Il primo trattamento dei testicular adrenal rest tumors consiste nell’aumentare il dosaggio dei glucocorticoidi per sopprimere la secrezione di ACTH. Tale approccio fornisce maggiori benefici quando instaurato precocemente, tanto da poter ridurre le dimensioni tumorali in alcuni (non tutti) dei pazienti trattati ma non sembra determinare necessariamente un significativo miglioramento dei parametri del liquido seminale. In ogni modo, si ricorda come l’impiego di un dosaggio più elevato di glucocorticoidi comporta sovente il rischio di un ipercortisolismo iatrogeno (sindrome di Cushing) con tutto ciò che ne consegue (ipertensione arteriosa, striae rubrae, incremento ponderale, riduzione dell’altezza definitiva).
Il trattamento chirurgico (testis-sparing surgery) non determina un significativo miglioramento post-chirurgico della funzione testicolare, né esclude un’eventuale ricomparsa degli adrenal rest in futuro. Pertanto, tale trattamento è indicato unicamente in caso di fallimento della terapia medica o di severa sintomatologia dolorosa a livello testicolare.
Ai maschi adolescenti con tale problematica, che spesso presentano una scarsa compliance terapeutica, va sempre esplicitato il rischio di sviluppo di adrenal rest e soprattutto il loro potenziale impatto sulla futura fertilità, prospettando la possibilità di effettuare una crioconservazione del liquido seminale. E’ comunque sempre raccomandato uno screening ecografico annuale precoce (dagli 8 anni) e biennale a partire dal raggiungimento dell’età adulta.
In sostanza, al momento non esiste una terapia specifica in grado di trattare o impedire la formazione degli adrenal rest. In futuro, invece, non si esclude possano essere estremamente utili degli inibitori dell’ACTH, farmaci, tuttavia, ancora non disponibili in commercio.
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Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio
Centro EndocrinologiaOggi, Roma
viale Somalia 33A, Roma
tel/fax 0686391386
cell 3337831426
Studio EndocrinologiaOggi, Lecce
via Ruffano 4, Casarano (Lecce)
tel/fax 0686391386
Bibliografia
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