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TERAPIA DELLA OSTEOPOROSI

Autore: Dott. Zini Michele

Il trattamento farmacologico della osteoporosi richiede prima di tutto che venga fornita una risposta a due domande-base: 1) quali sono i pazienti che hanno necessità della terapia? 2) quali sono i farmaci di validata efficacia per questa patologia?

1) Quali pazienti hanno bisogno dei farmaci per la osteoporosi?
La risposta a questa prima domanda si ottiene valutando in modo combinato due elementi fondamentali:
–    profilo di rischio individuale;
–    entità della perdita dei tessuto osseo valutata con MOC DXA.
I principali fattori di rischio per le fratture osteoporotiche, indipendenti dalla densità minerale ossea, sono l’età, le pregresse fratture da fragilità, la terapia cortisonica cronica, un aumentato rischio di cadute (bassa acuità visiva, malattie neuromuscolari), un ridotto apporto di calcio, la carenza di vitamina D, la famigliarità per fratture, una menopausa prematura, la magrezza, il fumo e l’abuso etilico. Oltre ai cortisonici, anche altri farmaci (tiroxina a dosi oppressive, antiepilettici, anticoagulanti), aumentano il rischio di osteoporosi.
Tuttavia, il principale fattore di rischio per la frattura osteoporotica rimane la densità minerale ossea: ad ogni riduzione di una DS del T-score corrisponde circa un raddoppio del rischio di frattura.
I dati epidemiologici dimostrano in modo molto convincente che:
– il rischio di frattura è più alto nelle pazienti con livelli di densità ossea “osteoporotici” (T-score < -2.5 DS)
ma dimostrano anche che
– il numero maggiore di fratture avviene nelle donne con livelli di densità ossea “osteopenici” (T-score compreso tra -1 e -2.5 DS), e quindi meno compromessi rispetti a quelli propriamente osteoporotici.
E’ chiaro quindi che se si vuole compiere una azione di reale efficace è necessario:
– candidare a terapia con farmaci per osteoporosi quasi tutte le donne con una pregressa frattura da fragilità, perchè queste hanno la malattia clinicamente evidente, hanno già avuto la complicanza della malattia, cioè la frattura, e sono esposte ad alto rischio di avere ulteriori fratture. Una terapia farmacologica ben condotta per la osteoporosi è in grado di ridurre della metà questo rischio.
– ma bisogna anche valutare la opportunità del trattamento in una fase più precoce, cioè prima che si verifichi la frattura.
Per questo secondo punto la valutazione clinica integrata dei fattori di rischio e della densità ossea è particolarmente importante, perchè consente di stimare il rischio reale di frattura, e di assumere quindi la decisione se iniziare o meno la terapia farmacologica. Questa stima è sempre stata effettuata in modo qualitativo o semi-quantitativo, e quindi con ampi margini di soggettività.
Oggi sono disponibili diversi strumenti matematico-statistici che forniscono un valido aiuto a questo scopo.
Fra questi, uno dei più utilizzati è l’algoritmo FRAX® (http://www.shef.ac.uk/FRAX), che è stato sviluppato sotto l’egida dalla Organizzazione Mondiale della Sanità.
Conoscendo età, peso, altezza, pregresse fratture da fragilità, familiarità positiva frattura del femore, uso di steroidi, fumo, presenza di artrite reumatoide, abuso alcolico, cause note di osteoporosi secondaria (diabete tipo 1, ipertiroidismo di lunga durata, osteogenesis imperfecta, ipogonadismo o menopausa prima dei 45 anni, malnutrizione cronica, malassorbimento intestinale, epatopatie croniche) e valore della densità ossea, il FRAX calcola il rischio di frattura a 10 anni sia per le fratture osteoporotiche maggiori che, più specificatamente, quelle di femore.
La linea-guida della National Osteoporosis Foundation raccomanda di iniziare una terapia farmacologica per osteoporosi quando il rischio di frattura a 10 anni calcolato dal FRAX sia superiore al 20% per le fratture osteoporotiche maggiori o superiore al 3% per le fratture femorali.
Queste soglie terapeutiche sono rigide e arbitrarie, e non è detto che debbano essere applicate così come sono alla nostra realtà sanitaria. Rappresentano un utile strumento che aiuta a prendere la importante decisione se iniziare la terapia, decisione che si baserà però anche su numerose altre considerazioni di tipo clinico: condizioni generali del paziente, storia clinica, presenza di copatologie, altri trattamenti in atto e, non da ultimo per importanza, preferenze e aspettative del paziente stesso.

2) Quali sono i farmaci di validata efficacia per la cusa della osteoporosi?

CALCIO E VITAMINA D
Somministrati singolarmente o anche insieme, oggi non si può ritenere che calcio e vitamina D rappresentino una forma di trattamento efficace per la osteoporosi, anche se un adeguato apporto di calcio e vitamina D deve essere garantito a tutti i pazienti. E’ ben dimostrato che livelli plasmatici sufficienti (>30 ng/ml) di colecalciferolo sono in grado di migliorare la risposta ai farmaci per l’osteoporosi. Mentre un apporto sufficiente di calcio può essere ottenuto con la dieta, ciò non è possibile per la vitamina D, che se necessario deve essere somministrata dall’esterno.
I casi di deficit di vitamina D (ipovitaminosi D) severo  devono essere corretti con il bolo per via orale o intramuscolare di colecalciferolo (100.000-300.000 U una tantum), seguiti dalla terapia orale di mantenimento quotidiana (750-1.000 U/die) o settimanale (5.000-7.500 U/settimana). Per i deficit lievi o parziali è sufficiente iniziare con la dose di mantenimento.

TERAPIA ESTROPROGESTINICA
La terapia estro progestinica ha una buona efficacia sulla prevenzione della osteoprosi nei casi di menopausa precoce, ma la reale efficacia antifrattura nelle donne in post-menopausa fisiologica è assente o scarsa. Inoltre sono stati riscontrati effetti collaterali importanti, in particolare un’aumentata incidenza di carcinoma della mammella, di eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e tromboembolici venosi.
Il rapporto rischio/benefico è quindi sfavorevole, e la terapia estrogenica non può essere ritenuta un approccio standard quando l’obiettivo primario sia il trattamento dell’osteoporosi. Come criterio generale, l’uso razionale degli estrogeni è oggi limitato alla terapia sostitutiva della menopausa precoce o alla terapia ormonale sostitutiva in corso di sindrome climaterica, quando questa sia clinicamente rilevante con impatto significativo sulla qualità di vita e si sia dimostrata resistente ad altri provvedimenti (es. estrogeni topici, isoflavonoidi della soia).

MODULATORI SELETTIVI DEL RECETTORE PER GLI ESTROGENI (SERMS)
Sono farmaci in grado di agire come estrogeni su alcuni tessuti (es. osso) e come antiestrogeni su altri tessuti (es. mammella, utero). Mentre sono accreditati di una buona efficacia antifratturativa sulle vertebre, non vi sono ancora chiari dati di efficacia sulla riduzione delle frattura d’anca e persistono, aumentati rischi di tipo tromboembolico venoso. Al raloxifene (Evista 60 mg, cpr), il primo SERM impiegato per la osteoporosi, si è ora affiancato il bazedoxifene (Conbriza 20 mg, cpr).

BISFOSFONATI
Alendronato.
Alendronato (Alendros, Adronat, Fosamax, Dronal, Genalen 70 mg, cpr, somministrazione settimanale).
E’ un farmaco rivolto a pazienti sia in prevenzione primaria che secondaria, ed è in grado di ottenere una riduzione del rischio relativo di nuove fratture intorno al 50%. Il farmaco si è dimostrato efficace in un ampio spettro di condizioni cliniche: prevenzione primaria, prevenzione secondaria, fratture vertebrali, fratture non vertebrali, osteoporosi da corticosteroidi. Pur con end-point secondari, l’uso del farmaco è validato anche per periodi di trattamento prolungati. Compatibilmente con la tollerabilità del farmaco (che è complessivamente buona soprattutto se viene assunto con le modalità corrette) e la aderenza del paziente al piano di cura, l’obiettivo di un trattamento protratto nel tempo è da perseguire. A tutt’oggi, l’alendronato rimane uno dei farmaci di prima scelta per il trattamento dell’osteoporosi.
Risedronato.
Risedronato (Actonel, Optinate 35 mg, cpr, somministrazione settimanale o Actonel, Optinate 75 mg, cpr, 2 cpr per due giorni consecutivi al mese).
Anche l’utilizzo del risedronato ha evidenziato riduzione delle fratture vertebrali e non vertebrali con dati quantitativamente sovrapponibili a quelli dell’alendronato.
Ibandronato.
Ibandronato (Bonviva 150 mg, cpr, somministrazione mensile).
Per questo farmaco è documentata una chiara efficacia sulla riduzione delle fratture vertebrali, ma non è direttamente dimostrata la efficacia sulle fratture non-vertebrali. Nonostante questa importante limitazione, il farmaco risulta utile nelle forme di osteoporosi a prevalente localizzazione vertebrale anche per la mono-somministrazione mensile, che favorisce la compliance e l’aderenza al trattamento.
Zoledronato.
Zoledronato (Aclasta 5 mg, soluzione per infusione, annuale).
Già noto per il trattamento delle metastasi ossee e del mieloma, lo zoledronato è stato studiato per la terapia dell’osteoporosi, alla dose di 5 mg e.v. una volta all’anno. Le credenziali di efficacia del farmaco sono molto buone, anche se è stata segnalata una, tossicità cardiaca (episodi di fibrillazione atriale) e renale (insufficienza renale acuta reversibile). Pur non essendo stati dimostrati nel trial episodi di osteonecrosi della mandibola, lo zoledronato rimane pur sempre il farmaco principalmente responsabile di questo effetto collaterale. La particolare modalità di somministrazione (endovenosa annuale) impone nuove considerazioni sulla nicchia di appropriatezza dell’uso di questo farmaco, che non è ancora definita, e sul setting assistenziale (necessariamente ospedaliero).
Clodronato.
Clodronato (Clasteon 400 mg, cpr, Clasteon 100 mg/3,3 ml per intramuscolo, Clasteon 300 mg/10 ml soluzione per infusione).
I dati di efficacia di questa molecola sono derivati solo dall’impiego della formulazione orale (800 mg/die per OS) e comunque sono limitati dal fatto che il farmaco sembrerebbe ridurre in maniera significativa solo l’incidenza di fratture vertebrali incidenti.
Non rappresenta un ausilio utile nella osteoporosi

Il problema della osteonecrosi della mandibola.
L’osteonecrosi asettica della mandibola è un effetto collaterale ben noto in ambito onco-ematologico, ove si è verificata la grande maggioranza dei casi. Si tratta di una necrosi del tessuto osseo che si può manifestare nei pazienti trattati con bisfosfonati (ma anche con farmaci attivi sull’osso appartenenti ad altre classi) a seguito di manovre odontoiatriche invasive. I casi segnalati in pazienti in trattamento con bisfosfonati orali per osteoporosi sono estremamente scarsi e aneddotici, tuttavia, anche in questi soggetti è opportuno seguire alcuni criteri: a) nei pazienti non ancora in trattamento, le procedure odontoiatriche vanno completare prima di iniziare la terapia; b) nei pazienti già in trattamento e con procedure odontoiatriche differibili, il bisfosfonato deve essere sospeso per 3-6 mesi. In questo tempo non ci si può aspettare la scomparsa del farmaco dal tessuto osseo (data la lunghissima emivita ossea dei bisfosfonati), ma un periodo di clearance è comunque consigliato; c) nei pazienti già in trattamento e con procedure odontoiatriche non differibili, l’odontoiatra presterà particolare attenzione ad operare con la massima asepsi ed il minimo traumatismo possibili, procedendo ad un’adeguata profilassi antibiotica (amoxicillina + acido Clavulanico) e ad un stretto follow up.

RANELATO DI STRONZIO
Ranelato di stronzio (Protelos 2 g, granulato per sospensione orale, somministrazione quotidiana).
Questo farmaco è risultato efficace nel ridurre di circa il 40% le fratture vertebrali, e del 16% le fratture non-vertebrali. Gli effetti collaterali consistono in una aumentata incidenza di tromboembolia venosa e, pertanto, l’assunzione di tale molecola è controindicata in pazienti che hanno diatesi trombofilica. Studi di tipo post-marketing hanno riportato un’aumentata incidenza di sintomi e segni clinici della sindrome da ipersensibilità definita DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) in seguito al riscontro della quale è obbligatorio la immediata sospensione del farmaco. Complessivamente il ranelato di stronzio rappresenta un’utile arma a disposizione per la terapia della osteoporosi.

TERIPARATIDE
Teriparatide (Forsteo, penna preriempita da 2,4 ml, 20 mcg/die, iniezioni sottocutanee giornaliere).
E’ il frammento comprendente i primi 34 aminoacidi dell’ormone paratiroideo, ottenuto con la tecnica del DNA ricombinante. Ha un effetto anabolizzante osseo con spiccato aumento dei parametri densitometrici e riduzione sull’incidenza delle fratture vertebrali e non vertebrali nella prevenzione secondaria dell’osteoporosi postmenopausale. Via di somministrazione: sottocutanea quotidiana, per un periodo massimo di 24 mesi.  La magnitudine dell’effetto riportata nei trials registrativi è elevata. La dispensazione del farmaco a carico SSN è riservata ai pazienti che “incorrono in una nuova frattura vertebrale moderata-severa o in una frattura di femore in corso di trattamento con uno degli altri farmaci della nota 79 (alendronato, alendronato+vit. D3,  risedronato, raloxifene, ibandronato, ranelato di stronzio) da almeno un anno per una pregressa frattura vertebrale moderata-severa o una frattura di femore. Soggetti, anche se in precedenza mai trattati con gli altri farmaci della nota 79 (alendronato, alendronato+vit. D3, risedronato, raloxifene, ibandronato, ranelato di stronzio), che si presentano cumulativamente con 3 o più pregresse fratture vertebrali severe o di femore o con 2 fratture vertebrali severe ed una frattura femorale prossimale. soggetti di età superiore a 50 anni in trattamento da più di 12 mesi con dosi > 5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi e che si presentano con una frattura vertebrale severa o due fratture vertebrali moderate”. Il teriparatide è quindi destinato ad un uso di nicchia, e si rivolge a pazienti non responders con gli altri farmaci e con situazioni cliniche avanzate.

PTH 1-84
E’ la molecola intatta del paratormone anch’essa somministrata sottocute che ha mostrato dati di efficacia sulle fratture vertebrali anche in pazienti in prevenzione primaria.
Recentemente è stato codificato che entrambe le molecole possono essere utilizzate per un periodo cumulativo di 24 mesi.
Ipercalcemia, iperuricemia, cefalea e crampi sono gli effetti collaterali di più comune riscontro.

DENOSUMAB
Denosumab (Prolia, Xgeva, somministrazione semestrale).
E’ un anticorpo monoclonale, di recente introduzione in terapia della osteoporosi.
I dati di efficacia ndicano effetti significativi sui parametri densitometrici e soprattutto sulla riduzione delle fratture vertebrali, non-vertebrali e femorali. Gli effetti collaterali riportati sono poco rilevanti (aumentata incidenza di infezioni, in particolare cellulite). Le indicazione registrate sono il “trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di fratture” (e in questo caso, sulla base di criteri particolari, può essere dispensato a carico del SSN) e il “trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture”.
Denosumab viene somministrato alla posologia di 60 mg per via sottocutanea una volta ogni 6 mesi.
Commercializzato di recente, potrebbe rappresentare una significativa novità anche per la modalità di somministrazione (semestrale).

CONCLUSIONI
Criteri pratici per la scelta del farmaco. Utilizzando solo pochi dei farmaci elencati è possibile fornire una risposta valida ed efficace alla maggior parte dei pazienti con osteoporosi.
L’alendronato è un farmaco ad ampio spettro di utilizzo, che può rappresentare una prima scelta in svariate situazioni cliniche. Quasi sempre andrà associato alla vitamina D, e si incoraggia il ricorso alle formulazioni settimanali di associazione alendronato 70 mg + colecalciferolo 5600 U. Il risedronato ha analoghe caratteristiche, ma un più elevato costo.
Il ranelato di stronzio è senz’altro efficace, ben tollerato e quindi utile. Va considerato che è disponibile solo nella formulazione quotidiana, e va considerato l’impatto di questo sulla aderenza del paziente alla terapia.
L’ibandronato ottiene il gradimento dei pazienti per la somministrazione una volta al mese, ma la limitata efficacia sul femore ne limita ragionevolmente l’uso alle osteoporosi a localizzazione prevalentemente vertebrale.
Teriparatide, PTH 1-84 vanno riservati ai casi gravi, mentre per zoledronato e denosumab non è possibile al momento definire con certezza l’ambito di appropriatezza d’uso.
Il ruolo della vitamina D e del calcio è ancillare all’uso dei farmaci sopra riportati, mentre gli estrogeni non sono indicati quando il target primario sia il trattamento della osteoporosi. Il ruolo dei SERM è limitato, e quasi inesistente è quello del clodronato.

Dott. Michele Zini

 

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