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TERAPIA DELL’IRSUTISMO

TERAPIA DELL’IRSUTISMO

Autore: Dott. Andrioli Massimiliano

La decisione su quando iniziare una terapia e sul tipo di trattamento dell’irsutismo va presa in base all’indice di Ferriman e Gallwey.
La terapia, inoltre, va adeguata alle esigenze della paziente tenedo conto che il trattamento è spesso di lunga durata (almeno 6-12 mesi) per la lentezza con cui compaiono gli effetti terapeutici e che la causa sottostante non viene risolta definitivamente dalla terapia che è sintomatica e pertanto l’irsutismo tende a ripresentarsi dopo la sospensione della terapia.
Di seguito sono riportate le principali classi di farmaci maggiormente impiegate nella terapia dell’irsutismo:

EFLORNITINA
(Vaniqa)
Eflornitina è un farmaco antiprotozoario che inibisce l’enzima ornitina-decarbossilasi nei follicoli del pelo. E’ disponibile come crema per applicazione topica. L’applicazione del farmaco riduce la crescita del pelo, specie sul viso e nella regione mentoniera. Va applicato sul viso, due volte al giorno, massaggiando leggermente per favorirne l’assorbimento. Il trattamento va generalmente protratto per circa 4 mesi per osservare un miglioramento dell’irsutismo.

CONTRACCETTIVI ORALI
(Yasmin, Arianna, Minesse, Marcilon, Practil, Gracial, Dueva, Fedra, Harmonet, Minulet, Ginoden, Novogyn, Ovranet, Diane, Loette, Miranova)
I contraccettivi orali sono indicati soprattutto negli iperandrogenismi di origine ovarica e sono costituiti dall’associazione di estrogeni (etinil-estradiolo (estrogeno di sintesi) o estradiolo naturale) e progestinici. I progestinici (levonorgestrel, desogestrel, gestodene, norgestrel, drospirenone) svolgono la gran parte dell’effetto inibitorio sull’LH ma possono avere anche azione antiandrogenica. L’estrogeno, invece, aiuta a regolarizzare i flussi mestruali.
L’associazione estro-progestinica, pertanto, riduce l’iperandrogenismo attraverso meccanismi multipli, fra cui l’inibizione nella secrezione di LH (e quindi della stimolazione androgenica a livello ovarico), l’aumento di SHBG (con riduzione degli androgeni liberi), la riduzione nella sintesi degli androgeni surrenalici, e l’inibizione del legame degli androgeni al proprio recettore.
Nell’irsutismo sono da preferire le combinazioni in cui il progestinico non derivi dal testosterone, come il ciproterone acetato, il drospirenone ed il clormadinone acetato che agiscono come antagonisti recettoriali degli androgeni. Infine, è consigliabile escludere preparazioni contenenti progestinici androgenizzanti quali i derivati del 19-nortestosterone (levonorgestrel, noretindrone) che possono trasformarsi in metaboliti con effetti androgenizzanti.
Effetti collaterali:
cefalea, nausea, ritenzione idrica, rischio trombotico, ipertensione arteriosa.

CIPROTERONE ACETATO
(Androcur)
Il ciproterone acetato ha un’azione progestinica antigonadotropa, blocca i recettori degli androgeni, riduce l’attività dell’alfa reduttasi ed inibisce la steroidogenesi surrenalica. Pertanto la somministrazione del ciproterone acetato è solitamente molto efficace nel trattamento dell’irsutismo.
Il ciproterone acetato può essere aggiunto a qualsiasi contraccettivo, al Diane (che ne contiene già 2 mg) o si può associare a quantitativi personalizzati di etinil estradiolo (10-20 mcg/die). Alcuni schemi terapeutici prevedono l’associazione del ciproterone acetato da 50 mg con l’etinilestradiolo (10-30 mcg) solitamente con lo schema sequenziale inverso di Hammerstain (progestinico-antiandrogeno somministrato nei primi 10 giorni della terapia anziché negli ultimi come accade invece nelle classiche pillole bifasiche sequenziali). Questa modalità di somministrazione è motivata dalla lunga emivita del farmaco che, somministrato negli ultimi giorni del ciclo, a dosi di 12.5 mg ed oltre, non consentirebbe un’adeguata ritmicità mestruale.
Dose raccomandata: 12.5-50 mg secondo schema.
Effetti indesiderati: trascurabili (tensione mammaria, gonfiore, depressione, disinteresse sessuale) e in caso di dosaggio elevato si è osservata, occasionalmente, lieve iperprolattinemia.

SPIRONOLATTONE
(Spirolang, Aldactone, Uractone, Idrolattone)
Lo spironolattone è un antagonista recettoriale degli androgeni con attività diuretica (risparmiatore di potassio). Possiede anche attività progestinica. Agisce principalmente bloccando i recettori cutanei per il diidrotestosterone ma agisce contro l’irsutismo anche: inibendo la trasformazione del testosterone a diidrotestosterone, aumentando la SHBG e quindi riducendo la frazione di testosterone libero ed aumentando la clearance epatica del testosterone.
Dose raccomandata: da 50 a 200 mg/die per via orale, in un’unica somministrazione o frazionata in due somministrazioni.
Il trattamento continuativo in monoterapia causa spesso polimenorrea e menometrorragie. Per questo è preferibile associarlo sempre a estroprogestinici. Un trattamento contraccettivo è spesso indispensabile per ridurre il rischio di gravidanza.

MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO
(Farlutal, Provera, Premia)
Farmaco ad azione progestinica che inibisce la sintesi ovarica di androgeni. Disponibile in compresse da 10 o da 20 mg. Viene utilizzato più che altro per indurre il flusso mestruale in donne in amenorrea.

KETOCONAZOLO
(Nizoral)
Antimicotico con duplice azione nel trattamento dell’iperandrogenismo: antagonista recettoriale ed inibitore della steroidogenesi surrenalica. Scarsamente utilizzato nell’irsutismo è più usato, off label, nell’iperandrogenismo di origine surrenalica (Cushing).
Dose raccomandata: 200 mg/die.
Effetti collaterali: potenziale epatotossicità.

CIMETIDINA
(Biomag, Tagamet)
Inibisce l’azione androgenica mediante un’azione competitiva recettoriale per gli androgeni.
La cimetidina, è un antagonista dei recettori H2 ed è solitamente impiegato nel trattamento dell’ulcera gastrica.
Nell’irsutismo i benefici sono solitamente modesti e pertanto è scarsamente utilizzato.

FINASTERIDE
(Prostide, Proscar, Genoprost, Finastid, Propecia)
La finasteride blocca l’attività dell’enzima 5-alfa-reduttasi. Pertanto, il trattamento con finasteride fa diminuire il diidrotestosterone (DHT) ma aumenta i valori di testosterone. La finasteride è teratogena e non va utilizzata in gravidanza.Il farmaco ha indicazione nel trattamento dell’ipertrofia prostatica ma può essere usato, off label, nel trattamento dell’irsutismo e dell’alopecia nella donna. Scarsi, invece, i risultati nell’acne e nella seborrea. I risultati sono spesso inferiori a quelli ottenuti con spirolattone, flutamide o ciproterone acetato.
Dose raccomandata: 2.5-5 mg/die.
Effetti collaterali: generalmente ben tollerata.

FLUTAMIDE
(Flutamide, Eulexin, Drogenil)
La flutamide è un antagonista non steroideo del recettore degli androgeni. La flutamide è teratogena e pertanto va sempre associata ad un contraccettivo orale per evitare la femminilizzazione del feto maschio.
Il farmaco è normalmente usato nel trattamento del carcinoma prostatatico ma può essere usato off label nel trattamento dell’irsutismo e dell’alopecia nella donna.
Dose raccomandata: 125-250 mg/die.
Effetti collaterali: nausea, diarrea, potenzialmente epatotossico.

METFORMINA
(Glucophage, Metforal, Metfonorm, Diaglimet, Metbay, Dialinax)
La metformina agisce aumentando la sensibilità all’insulina, favorendo il calo ponderale e quindi favorendo la regolarità dei flussi mestruali.
Il farmaco è normalmente usato nella terapia del diabete di tipo 2 ma può essere utilizzato, off label, nel trattamento della sindrome dell’ovaio policistico (PCO) ed in particolare nelle donne obese o in sovrappeso, diabetiche e affette da irsutismo. Buoni risultati sono stati descritti anche in assenza di obesità.
Dose raccomandata: 1.000-2000 mg.
L’impiego in gravidanza non è stato finora associato a problemi di teratogenicità

GLITAZONICI
(Rosiglitazone, Pioglitazone)
I tiazolidindioni sono usati nel trattamento del diabete di tipo 2 ma trovano applicazione anche nell’iperandrogenismo e nella resistenza insulinica (tipica della policistosi ovarica) con risultati apprezzabili ma la possibilità di effetti avversi severi ne ha fortemente limitato l’impiego clinico in questo ambito.

ISOTRETINOINA
(Roaccutan, Isoriac, Isotretinoina, Aisoskin)
L’isotretinoina è utilizzata nel trattamento dell’acne in quanto è in grado di ridurre la produzione di sebo. L’esatto meccanismo d’azione si pensa sia mediato dalla trascrizione del DNA, determinando la riduzione delle dimensioni e di produzione delle ghiandole sebacee.
Il farmaco è teratogeno e va sempre associato ad una terapia contraccettiva, può determinare un aumento della glicemia, delle transaminasi e del quadro lipidico. Infine, durante tutto il periodo di trattamento con l’isotretinoina va evitata l’esposizione al sole.

DESAMETASONE
(Decadron, Soldesam)
Il desametazone è utilizzato negli iperandrogenismi di origine surrenalica da deficit enzimatico (sindrome adrenogenitale).
Dose raccomandata: 0,25 e 0,5 mg/die somministrato in una o due dosi al giorno. La posologia è finalizzata alla normalizzazione dei livelli di androstenedione e DHEAs, senza sopprimere completamente il 17OH progesterone, evitando i tipici effetti indesiderati della terapia steroidea.
In alcuni casi può essere somministrato anche il prednisone (Deltacortene) ad un dosaggio variabile fra 5 e 7,5 mg/die frazionato in due dosi al giorno.

LH-RH ANALOGHI SUPERAGONISTI
Buserelin (Suprefact), Leuprorelina (Enantone, Eligard), Goserelin (Zoladex), Triptorelin (Decapeptyl, Gonapeptyl)
Gli analoghi LH-RH bloccano la produzione degli androgeni ovarici riduendo drasticamente i livelli di androgeni circolanti.
Il blocco della attività ovarica si manifesta clinicamente anche con segni e sintomi di ipoestrogenismo (sindrome vasomotoria, disturbi della libido, riduzione della massa ossea). Per questi motivi LH-RH analogo viene associato solitamente ad estroprogestinici orali in dosi sostitutive.
In virtù dei risultati e del costo elevato l’impiego degli analoghi dell’LH-RH è da riservare a situazioni cliniche particolari, ad esempio in donne con assoluta necessità della terapia ed intolleranza o fallimento di trattamenti con indice terapeutico più favorevole e minor costo.

TRATTAMENTO COSMETICO
Vanno ricordati la depilazione (rimozione dei peli dalla superficie cutanea) e l’epilazione (estrazione dei peli dal bulbo). Sono metodi sicuri e poco costosi, ma allo stesso tempo puramente sintomatici.
L’elettrolisi consiste nell’inserimento nel follicolo pilifero di un ago a cui viene applicata una corrente elettrica.
La fotoepilazione include metodi che utilizzano sorgenti laser e luce pulsata. Elettrolisi e fotoepilazione vengono definiti “permanenti” anche se in realtà lo sono realmente.

NORMATIVA PRESCRITTIVA
Secondo il D.L. n.23 del 17/02/1998, convertito in legge L.94 dell’8/04/98, nella prescrizione di un farmaco il medico deve attenersi alle indicazioni terapeutiche previste dalla autorizzazione all’immissione in commercio del Ministero della Salute (art.3 comma 1). Pertanto, gli unici prodotti “ufficialmente” prescrivibili per condizioni di iperandrogenismo nella donna sono i contraccettivi orali estroprogestinici e le formulazioni estrogeno-antiandrogeno contenti ciproterone acetato a basse dosi.
I glucocorticoidi secondo la scheda tecnica sono regolarmente prescrivibili per le forme di iperandrogenismo riconducibili alla sindrome adrengenitale (SAG).
Nel caso di tutte le altre terapie considerate, la prescrizione negli stati di iperandrogenismo nella donna è esclusa dalle indicazioni terapeutiche e gli stessi foglietti illustrativi del ciproterone, della flutamide e della finasteride contengono­ l’affermazione “l’uso del farmaco non è indicato nelle donne”.
La prescrizione di ketoconazolo, cimetidina, metformina, LH-RH analoghi, tiazolidindioni e spironolattone è possibile nella donna, ma la scheda tecnica non prevede le condizioni di androgenizzazione.
L’articolo 3 al comma 2 del decreto legge precedentemente citato sostiene che in singoli casi il medico può, sotto la propria responsabilità, impiegare un farmaco al di fuori delle indicazioni autorizzate qualora ritenga in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con i medicinali per i quali sia già stata approvata quella indicazione terapeutica e purchè tale impiego sia noto e documentato da lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale. L’impiego di farmaci al di fuori delle indicazioni risulta subordinato all’informazione del paziente e all’ottenimento del relativo consenso e comunque avviene sotto la responsabilità del medico prescrittore.

Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Centro EndocrinologiaOggi, Roma
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Studio EndocrinologiaOggi, Lecce
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