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COMPLESSO DI CARNEY (CARNEY COMPLEX)

Autore: Dott. Andrioli Massimiliano

Il complesso di Carney è una malattia rara caratterizzata da un insieme di alterazioni che possono essere così riassunte: lesioni cutanee associate a tumori che possono coinvolgere sia organi endocrini che non endocrini.
Questa patologia, infatti, è stata descritta per la prima volta nel 1985 (da Carney per l’appunto) come una condizione caratterizzata da “l’insieme di lesioni cutanee pigmentate, mixomi ed iperattività endocrina”.
Oggi, invece, si sa che l’intero quadro di questa patologia (oggi universalmente conosciuta come complesso di CarneyCarney complex si caratterizza per la presenza di lesioni cutanee pigmentate, mixomi, iperattività endocrina e schwannomi.
Si tratta, quindi, di una sindrome neoplastica endocrina multipla (ovvero una malattia in cui più ghiandole endocrine sono contemporaneamente colpite da tumori).

EPIDEMIOLOGIA
Fino ad ora sono conosciuti 338 pazienti affetti da complesso di Carney (43% sono maschi, 57% sono femmine).
La maggior parte di questi pazienti (70%) appartiene a famiglie affette mentre la restante parte non ha, almeno apparentemente, familiari affetti. A complicare l’identificazione di eventuali parenti affetti contribuisce la notevole eterogeneità clinica del complesso di Carney. Infatti le alterazioni che caratterizzano questa patologia non sempre si manifestano tutte e contemporaneamente in uno stesso individuo; pertanto, nell’ambito di una famiglia, si possono verificare le più diverse combinazioni che rendono difficoltoso un corretto inquadramento diagnostico.
Inoltre si possono verificare dei salti generazionali per cui si può perdere memoria di eventuali avi affetti; ciò potrebbe far erroneamente identificare come sporadico un caso che, invece, ha una connotazione familiare.
Tuttavia un’accurata anamnesi familiare spesso permette di identificare parenti o antenati che avevano particolari macchie cutanee (lentiggini) o segni e/o sintomi chiaramente attribuibili a malattie endocrine.

GENETICA
La trasmissione della patologia avviene in modo autosomico dominante e nella maggior parte dei casi viene trasmessa attraverso femmine affette mentre solo in pochi casi è trasmessa da maschi affetti.
Questa è una caratteristica già riscontrata in altre patologie autosomiche dominanti; tuttavia, nel caso del complesso di Carney, ciò appare ancora più evidente in quanto alcune neoplasie testicolari (che frequentemente si riscontrano in questa patologia) possono determinare ostruzione dei tubuli seminiferi o addirittura possono rendere necessaria un’asportazione chirurgica dei testicoli determinando, in entrambi i casi, una importante riduzione della fertilità del maschio affetto da Carney.
Ciò, ovviamente, rende statisticamente meno probabile la trasmissione della malattia attraverso i maschi affetti poiché quest’ultimi sono frequentemente sterili.
Il gene responsabile della sindrome è stato individuato nel cromosoma 17 (17q22-24) ed è chiamato PRKAR1A in quanto codifica per la subunità regolatoria 1alfa dell’enzima PKA.
Si tratta probabilmente di oncosoppressore ovvero di un gene che normalmente controlla ed impedisce che si sviluppino tumori; tuttavia quando è mutato non funziona, non può svolgere la propria funzione antitumorale e pertanto non può bloccare lo sviluppo di un eventuale tumore.
(In realtà questo meccanismo è più complesso di come è stato descritto ed avviene con la perdita di eterozigosi secondo la teoria nota come teoria del doppio colpo).
Una mutazione di questo gene è stata riscontrata, infatti, nel 40,7% dei casi dei Carney.
Nei casi restanti (anche se non in tutti), invece, è stata ipotizzato il coinvolgimento di un altro gene che si trova sul cromosoma 2 (2p16).
In ogni modo nel complesso di Carney, a dispetto dell’eterogeneità genetica, non è stata riscontrata una corrispondenza tra genotipo e fenotipo; ovvero le manifestazioni cliniche sono sempre le stesse a prescindere che il gene coinvolto sia PRKAR1A o un altro.

CLINICA
Il complesso di Carney è una patologia dello sviluppo in quanto le lesioni che la caratterizzano spesso si manifestano durante il periodo della pubertà; l’età media in cui viene posta la diagnosi di Carney complex, infatti, è circa 20 anni.
Il complesso di Carney si caratterizza per le seguenti alterazioni:

Macchie cutanee pigmentate (lentiggini)
Il segno clinico più frequente del complesso di Carney sono le macchie cutanee (lentiggini) che si sviluppano gradualmente durante la crescita.
Solitamente, infatti, sebbene un’alterata pigmentazione cutanea possa essere presente già alla nascita, le lentiggini assumono la caratteristica distribuzione, densità ed intensità tipica del complesso di Carney nel periodo peripuberale; infine tendono a sbiadirsi dopo i 40 anni.
Le sedi tipiche di distribuzione sono le labbra, la congiuntiva e la mucosa vaginale o del pene).
Oltre alle lentiggini, altre lesioni cutanee che si possono riscontrare (anche se più raramente) nel complesso di Carney sono i nevi blu, le macchie caffè-latte o le lesioni ipopigmentate.
Mixomi
Si tratta di neoplasie (più o meno benigne) che possono interessare il cuore o più raramente altri organi.
I più frequenti sono, appunto, i mixomi cardiaci, spesso multicentrici, possono riguardare una o tutte le camere cardiache e solitamente compaiono in età giovanile.
Spesso, dopo una prima asportazione chirurgica, possono recidivare e rendere necessari più interventi chirurgici.
mixomi cutanei, invece, sono più rari e solitamente coinvolgono la palpebra, il condotto uditivo esterno ed i capezzoli. Altre sedi descritte sono i genitali, l’orofaringe e le ghiandole mammarie in cui i mixomi sono spesso bilaterali.
Displasia surrenalica nodulare pigmentata
E’ il più frequente (25% dei casi) fra i tumori endocrini che si riscontrano nel complesso di Carney. Tuttavia questa percentuale potrebbe sottostimare la frequenza di tale lesione; alcuni test (come il test con desametazone detto anche test di Liddle ) possono aiutare ad individuare i pazienti che presentano questo tipo di lesione.
La displasia surrenalica nodulare pigmentata può determinare una malattia nota come sindrome di Cushing. Tale malattia si caratterizza per obesità tronculare, faccia lunare, strie cutanee ed alterazioni metaboliche come diabete ed ipertensione.
Nel complesso di Carney la sindrome di Cushing può assumere un carattere subclinico (esami ormonali alterati con scarse manifestazioni cliniche), ciclico (manifestazioni cliniche ed esami ormonali ciclicamente alterati e normali) o francamente patologico (sindrome di Cushing conclamata).
Tumore a grandi cellule del Sertoli calcifico
E’ un raro tumore del testicolo che nel complesso di Carney è spesso multicentrico e bilaterale; frequentemente presenta calcificazioni.
Tuttavia, anche se meno frequentemente, a livello dei testicoli è possibile riscontrare anche altri tipi di tumori.
Tumori ipofisari (Acromegalia, Iperprolattinemia)
L’acromegalia è un quadro clinico conseguente ad un eccesso di secrezione dell’ormone della crescita (GH).
Se questa secrezione abnorme avviene prima che le cartilagini ossee si siano saldate (ovvero prima della pubertà) ciò determina un importante aumento della velocità di crescita e porta al raggiungimento di altezze definitive esageratamente elevate (gigantismo).
Se invece la secrezione in eccesso dell’ormone della crescita avviene dopo il completamento della pubertà, si avrà l’ acromegalia.
Questa condizione si caratterizza per la presenza di deformazioni ossee soprattutto a carico delle mani e dei piedi.
Nel complesso di Carney è possibile riscontrare anche un piccolo tumore dell’ipofisi (adenoma ipofisario) che può produrre una quantità eccessiva di ormone della crescita.
Spesso questi adenomi determinano anche un aumento dei livelli di un altro ormone (prolattina) che a sua volta, se in eccesso, può determinare irregolarità mestruali e galattorrea (ovvero la secrezione di un liquido simil-latte dai capezzoli).
Tutte queste manifestazioni cliniche si riscontrano solo raramente nel complesso di Carney; tuttavia, nel 75% dei casi, è possibile, attraverso degli esami del sangue, rilevare in anticipo la presenza di un’alterata produzione di ormone della crescita prima che questa determini le manifestazioni cliniche sopraelencate.
Noduli tiroidei
Il riscontro di noduli della tiroide è un reperto molto frequente nel complesso di Carney; possono essere benigni (adenomi) o maligni (carcinomi).
Solitamente questi noduli si evidenziano, attraverso l’ecografia della tiroide, come lesioni ipoecogene.
Schwannomi melanocitici psammomatosi
Si tratta di rari tumori del sistema nervoso periferico che, pur potendo interessare potenzialmente tutto il sistema nervoso, si localizzano soprattutto a livello del tratto gastro-intestinale (esofago e stomaco).
Nel complesso di Carney questi tumori si caratterizzano per il colore scuro (per la presenza di la presenza di melanina), per la multicentricità e per la presenza di calcificazioni.
Altri tumori
Altre neoplasie che si riscontrano, più raramente, nel complesso di Carney sono l’adenoma duttale della mammella e l’osteocondromixoma (un raro tumore dell’osso).
Pertanto, la frequenza delle varie patologie nel complesso di Carney può essere così riassunta:
– Macchie cutanee pigmentate (lentiggini) 77%
– Mixomi cardiaci 53%
– Mixomi cutanei 33%
– Tumore a grandi cellule del Sertoli calcifico 33%
– Displasia surrenalica nodulare pigmentata 26%
– Acromegalia 10%
– Schwannomi melanocitici psammomatosi 10%
– Noduli tiroidei 5%
– Adenoma duttale della mammella 3%

DIAGNOSI
Data l’eterogeneità genetica è importante utilizzare dei criteri uniformi per porre diagnosi di complesso di Carney.
Si pone diagnosi di complesso di Carney quando sono presenti almeno 2 criteri maggiori o 1 criterio maggiore ed uno minore:

Criteri maggiori
– macchie cutanee (lentiggini)
– mixoma
– mixoma cardiaco
– mixomatosi mammaria
– displasia surrenalica nodulare pigmentata o risposta paradossa al test di Liddle
– acromegalia
– tumore a grandi cellule del Sertoli calcifico o calcificazioni testicolari
– noduli o tumori tiroidei
– schwannomi melanocitici psammomatosi
– nevi blu
– adenoma duttale della mammella
– osteocondromixoma
Criteri minori
– parenti di I grado affetti
– mutazione del gene PRKAR1A

CONTROLLI NEL TEMPO (FOLLOW-UP)
Data la complessità clinica, un paziente affetto da complesso di Carney, deve sottoporsi, durante la vita, ad una serie di periodici controlli.
Un paziente adulto dovrebbe effettuare, annualmente, un ecocardiogramma, ed il dosaggio del cortisolo libero urinario e della somatomedina C (IGF-1).
Nei maschi, inoltre, è opportuno cercare eventuali tumori testicolari mediante un’ecografia dei testicoli mentre nella femmina si raccomanda una ecografia pelvica e mammaria.
In entrambi i sessi è utile effettuare periodicamente una ecografia della tiroide.
In alcuni casi possono rendersi necessari test più complessi come il test di Liddle o una TAC dei surreni (nel caso della displasia surrenalica nodulare pigmentata) o il test al TRH , l’ OGTT (test da carico orale di glucosio) o una risonanza dell’ipofisi (nel caso della acromegalia).
Nel caso di bambini affetti da complesso di Carney, invece, è indicato eseguire frequenti ecocardiogrammi nei primi 6 mesi di vita e poi uno ogni anno; i bambini che hanno già subito un intervento chirurgico per asportare un mixoma devono comunque proseguire i controlli in quanto i mixomi possono ripresentarsi.
Mentre dato che le altre alterazioni del complesso di Carney si manifestano solitamente dopo la pubertà non è necessario eseguire ogni anno tutti gli altri accertamenti; quest’ultimi vanno effettuati solo all’inizio quando viene posta la diagnosi.
Nei bambini che presentano tumori testicolari, però, è indicato eseguire anche opportuni esami ormonali ed auxolologici (valutando la velocità di crescita e l’età ossea), soprattutto se è già presente ginecomastia.

Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

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