Argomenti

OFTALMOPATIA BASEDOWIANA

Autore: Dott. Arezzo Carmelo

L’ oftalmopatia tiroidea è un termine utilizzato per indicare una patologia oculare che deriva da una alterazione del corretto funzionamento di una delle più importanti ghiandole del nostro corpo, la tiroide.
E’, infatti, ormai accertato che sia l’ipotiroidismo e più frequentemente e in maniera più evidente l’ipertiroidismo autoimmuni possono determinare manifestazioni oculari caratteristiche.

FISIOLOGIA
Prima di addentrarci nell’oftalmopatia tiroidea è utile dare dei cenni riguardo la fisiologia tiroidea. La tiroide è una piccola ghiandola situata nel collo e secerne gli ormoni tiroidei triiodotironina o T3 e la tiroxina o T4.
Questi ormoni sono secreti a seguito di complesse reazioni enzimatiche che avvengono dentro la ghiandola e che prevedono anche la captazione di iodio da parte della tiroide, iodio che verrà incorporato negli ormoni.
La produzione di questi ormoni è sotto il controllo dell’ipofisi anteriore dove risiede un nucleo che rilascia il TSH o ormone stimolante la tiroide. A sua volta l’ipofisi è regolata dall’ipotalamo che, tramite l’asse ipotalamo-ipofisaria, invia il TRH o ormone rilasciante la tireotropina.
L’ipotalamo, quindi, stimola l’ipofisi che a sua volta attiva la tiroide a produrre tali ormoni; è molto importante notare come siano proprio questi ultimi, raggiungendo una determinata concentrazione ematica, ad inibire, con un meccanismo definito a feedback, l’ipofisi e l’ipotalamo nel rilasciare ancora sostanze stimolanti la tiroide nella produzione di ulteriori quantità di ormoni.

MALATTIA DI GRAVES o BASEDOW

Fisiopatologia
L’ipertiroidismo si verifica in numerose patologie tiroidee come l’adenoma tossico tiroideo, tiroiditi, ingestione eccessiva di ormoni tiroidei ecc, anche se la forma clinica probabilmente più nota anche per le ripercussioni oftalmologiche è quella della malattia di Graves.
La malattia di Graves è una patologia autoimmunitaria caratterizzata da ipertiroidismo, gozzo diffuso, oftalmopatia e raramente dermopatia.
L’ipertiroidismo e il gozzo sono causati da una iperstimolazione tiroidea da parte di auto-anticorpi diretti al recettore per il TSH con conseguente aumento di T3 e T4 circolanti. La causa della formazione di questi particolari anticorpi non è perfettamente nota anche se fattori predisponenti, quali predisposizione genetica legata a particolari alleli HLA, stress, fumo, legato particolarmente all’oftalmopatia, sesso femminile, periodo post-parto, effettuazione di particolari terapie con amiodarone, litio, interferone alfa e altri composti contenenti iodio, e una probabile perdita di un clone cellulare, forse geneticamente determinato, di un linfocita T soppressore specifico potrebbero spiegare la patogenesi di tale malattia, facilitando la proliferazione di linfociti B secernenti gli anticorpi su citati.

Clinica
Il paziente si presenta con intolleranza al caldo, palpitazioni, dimagrimento con iperfagia, tremore, astenia, ansietà, labilità emotiva, insonnia, incapacità a concentrarsi e talvolta anche con oligomenorrea, disfunzione erettile, ginecomastia. E’ iperdinamico, spesso sudato, tachicardico, affamato, stanco.
L’1-2% dei pazienti presentano anche una dermopatia associata, che compare nei pazienti con il più alto tasso di anticorpi anti-TSH circolanti, e con un’oftalmopatia tiroidea manifesta. [4] Tale dermopatia è in genere localizzata nella porzione anteriore dello stinco (mixedema pretibiale) e si presenta come un edema duro con occasionali rash cutanei iperpigmentati e papule violacee.[4] In una buona percentuale dei pazienti con malattia di Graves si sviluppa anche un’oftalmopatia di vario grado e spesso con differente evoluzione da paziente a paziente.

OFTALMOPATIA TIROIDEA

L’oftalmopatia tiroidea deriva da quello che viene anche detto morbo di Von Basedow-Graves in quanto Graves fu il più preciso assegnando un ruolo primario eziologico alla tiroide, mentre Von Basedow fu il primo a descrivere gli aspetti oftalmologici con precisione.
L’oftalmopatia di Graves è la più frequente manifestazione extratiroidea e, purtroppo, a tutt’oggi resta un enigma da un punto di vista patogenetico e sicuramente un problema irrisolto da un punto di vista terapeutico.
Alcuni Autori preferiscono parlare di orbitopatia distiroidea poiché, oltre al già citato caso di pazienti con ipertiroidismo, si osservano pazienti con ipotiroidismo per tiroiditi di Hashimoto o altri che non presentano né hanno presentato in passato alterazioni tiroidee che sviluppano un quadro del tutto sovrapponibile all’oftalmopatia di Graves.

EPIDEMIOLOGIA
La prevalenza dell’oftalmopatia di Graves dipende ovviamente dalla sensibilità del metodo utilizzato per includere o escludere i pazienti negli studi e per classificarli, dalla diversa influenza delle variabili di ciascun paziente che fa parte dei gruppi di studio e dal metodo usato per riscontrare le varie alterazioni oculari.
Se, pertanto, escludiamo i pazienti che hanno soltanto segni palpebrali (poiché potrebbe essere soltanto il segno di una tireotossicosi e non di un Graves) la percentuale si aggira intorno al 10-25%, se li includiamo si aggira intorno al 30-45% e addirittura arriva intorno al 70% se si adoperano immagini Tac quando clinicamente i segni sono assenti o appena evidenti.

FATTORI DI RISCHIO
La malattia di Graves e la sua conseguente eventuale oftalmopatia è una patologia multifattoriale.
Sono stati effettuati numerosi studi sull’eventuale correlazione della patologia con il riscontro di particolari segregazioni e/o polimorfismi genetici; è stata trovata una correlazione in un’elevata percentuale di soggetti affetti con i geni HLA-DR3 e HLA-B8 soprattutto nei caucasici, con HLA-DRw6 negli americani di colore, HLA-Bw46 nei cinesi e HLA-B35 nei giapponesi e negli europei, ma soprattutto è stata evidenziata una alterazione nei prodotti codificati dal gene HLA-D con la conseguente alterazione del complesso di istocompatibilità maggiore di seconda classe (MHC-II) espressi nelle cellule presentanti l’antigene (APC-cells). Tale anomalia è stata evidenziata sia nei tirociti umani che nei fibroblasti orbitari e determina una non corretta presentazione dell’antigene ad opera delle APC-Cells al linfocita CD4 che regola un po’ tutta la risposta immune contro l’antigene in questione. La disregolazione immunitaria crea probabilmente la selezione di cloni linfocitari particolari che iniziano e alimentano una reazione autoimmunitaria nei confronti di nuovi epitoti antigenici venutisi a generare nelle molecole suddette. Inoltre le molecole MCH-II sono fondamentali per eliminare correttamente i cloni linfocitari autoimmunitari e quindi un’alterazione di tali molecole potrebbe giustificare la selezione di un clone autoimmunitario linfocitario che potrebbe favorire la comparsa di una patologia immunitaria come la malattia di Graves.
La semplice correlazione genetica non soddisfa però tutti i criteri eziologici per cui si può concludere che sussistono altri fattori, anche ambientali, che possono aumentare il rischio dello sviluppo della malattia.
Tra questi età e sesso, infatti sembra che la oftalmopatia di Graves, soprattutto le forme più severe, è più frequente negli uomini rispetto alle donne anche se il motivo di questa prevalenza, se si eccettua il fatto che c’è una maggior percentuale di uomini fumatori rispetto alle donne, non è ancora noto.
Si sono evidenziate, inoltre, due fasce di età di maggior prevalenza che si aggirano per le donne tra i 40 e i 44 anni e tra i 60 e i 64 anni mentre per gli uomini tra i 45 e i 49 e tra i 65 e i 69 anni.
Tra i fattori ambientali più importanti si deve riscontrare il fumo.
E’ stato ormai accertato da numerosi studi che il fumo di sigaretta incrementa il rischio di sviluppare oftalmopatia nei soggetti con malattia di Graves. In più i soggetti fumatori tendono ad un peggior andamento dell’oftalmopatia con una maggiore frequenza verso forme più gravi e poco responsive alle terapie rispetto ai non fumatori.
In un recente studio su 253 pazienti PfeilSchifter e Ziegler hanno calcolato che i soggetti fumatori hanno un rischio di 1.3 volte maggiore ai non fumatori di sviluppare un’oftalmopatia clinicamente evidente, di 2.6 volte a sviluppare proptosi e 3.1 volte a sviluppare diplopia. Interessante è il fatto che tale rischio è associato ai soggetti che nel momento della diagnosi dell’oftalmopatia sono ancora fumatori piuttosto che agli ex-fumatori. La severità dell’oftalmopatia, inoltre, non sembra essere correlata alla dose di sigarette al giorno.
Il fumo tende anche a rendere meno efficace la radioterapia orbitaria e /o l’uso di alte dosi di glucocorticoidi sistemici, tecniche usate come terapie dell’oftalmopatia come vedremo meglio più avanti; i soggetti fumatori che rispondevano a tali terapie si aggira appena al 68% mentre i non fumatori che rispondevano raggiungevano anche il 94%.
Fumare tende anche a far aumentare il volume tiroideo e favorire la comparsa del gozzo, probabilmente per l’azione del tiocianato inalato col fumo che è una potente e ben nota sostanza gozzigena. Il fumo tende anche a far aumentare il titolo di anticorpi anti-tireoglobulina probabilmente per la elevata stimolazione dei recettori acetilcolinici e l’elevata somiglianza tra la tireoglobulina e l’acetilcolinesterasi, abbondante nelle giunzione neuromuscolari anche dei muscoli extraoculari.
Il modo con cui il fumo tende a far peggiorare l’oftalmopatia non è perfettamente noto.
Sicuramente vi è un effetto irritante diretto, tuttavia si evidenzia anche un ruolo sul microcircolo oculare, in quanto il fumo crea una sorta di ipossia nel tessuto orbitario che lo induce a rilasciare delle sostanze dette citochine che, con un’azione autocrina e paracrina, possono contribuire al progredire degli eventi fisiopatologici che descriveremo più in dettaglio più avanti.
Per ultimo, ma non per importanza, vi è lo stato di funzionalità tiroidea nei soggetti col morbo di Graves.
Se è, infatti, ormai accertato che l’ipertiroidismo in tale malattia è legato ad un peggioramento dell’oftalmopatia anche l’ipotiroidismo, ad esempio post trattamento dell’ipertiroidismo, può comunque peggiorare la situazione oculare. Anche in questo caso il motivo non è perfettamente noto, ma si presume che in fase di ipotiroidismo si produce una quantità maggiore di TSH per cui gli anticorpi diretti contro questa sostanza e contro il suo recettore aumentano incrementando il quadro clinico.
Occorre sottolineare come terapie di tipo ablativo della tiroide in fase di ipertiroidismo potrebbero migliorare la patologia non soltanto perché riduce i livelli di ormoni tiroidei e di TSH ma anche perché si riduce il tessuto tiroideo attaccabile dagli autoanticorpi e l’espressione delle molecole MHC-II citate in precedenza da parte dei tirociti alterati.
La conclusione di quanto detto è piuttosto logica e consiste nel mantenere quanto prima e quanto più a lungo possibile l’eutiroidismo, smettendo di fumare, con terapia farmacologia o chirurgica antitiroidea in fase di ipertiroidismo, somministrando L-tiroxina in caso di ipotiroidismo fino all’eutiroidismo e con altre tecniche che vedremo più in dettaglio quando ci occuperemo del trattamento di tale patologia.

PATOGENESI
Uno dei punti più importanti di questa patologia è la sua patogenesi. A tutt’oggi, tuttavia, questa non è ancora perfettamente conosciuta anche se delle teorie sono state avanzate.
Quello che è certo è che questa malattia è un disordine autoimmunitario multiorgano in quanto colpisce due organi come occhio e tiroide embriologicamente e funzionalmente distinti.
Una delle teorie più accreditate sostiene che il fumo, radiazioni esterne, farmaci come il litio, radioterapia con iodio, tiroiditi linfocitiche croniche possono in qualche modo non ancora ben precisato attivare dei cloni linfocitari autoimmunitari, soprattutto dei linfociti T helper CD4.
Probabilmente l’attivazione di tali cloni autoreattivi è il risultato dell’esposizione di particolari antigeni tiroidei in seguito al danno della stessa ghiandola generato dai fattori eziologici su citati. Come si creano questi cloni autoreattivi resta ancora ignoto, anche se sembra il risultato di una mancata delezione clonale nelle fasi precoci di maturazione nel timo, o di un meccanismo di soppressione alterato o di un’induzione da un’ alterazione o una forma di mimetismo di un antigene di qualche microrganismo prevalentemente virale.
In ogni caso si genera una reazione immunitaria contro antigeni tiroidei come il recettore per il TSH, la tireoglubulina o la perossidasi tiroidea.
Tale reazione immunitaria determina la produzione da parte delle cellule linfocitarie di linfochine e/o immunoglobuline che, andando in circolo, stimolano i fibroblasti orbitari a produrre molecole di adesione attraverso il cui legame i linfociti infiltrano anche l’orbita. I linfociti che infiltrano l’orbita producono ulteriori quantità di citochine che alimentano e amplificano l’infiammazione a livello orbitario contro antigeni attualmente non ancora ben identificati, ma comunque molto simili per struttura a quelli tiroidei, sia attraverso la via citotossica, mediata dai linfociti T, che dalla risposta umorale, mediata dai linfociti B, richiamati dai linfociti T helper; le varie citochine stimolano, inoltre, i fibroblasti a produrre una maggiore quantità di glicosamminoglicani solubili (GAGs) che, essendo osmoticamente attivi, richiamano liquidi e contribuiscono all’edema muscolare, al rigonfiamento periorbitario, allo spostamento del globo con possibile esoftalmo e successive complicanze che vedremo più in dettaglio quando parleremo del quadro clinico.
Infarcimento fibroso e infiammatorio del grasso retrobulbare completano il quadro patogenetico della regione in esame.
Bisogna aggiungere a quanto detto che i fibroblasti, sotto l’azione di particolari citochine, proteggono i linfociti T infiltranti dall’apoptosi e una parte di essi, sotto particolari stimoli ormonali, tendono a trasformarsi in adipociti aumentando così le dimensioni del grasso retrobulbare.
Come si può notare, parecchie sono le considerazioni, domande e le perplessità che insorgono da questa teoria eziopatogenetica.
Ad esempio ci si chiede quale sia questo antigene tiroideo-oculare che può generare tale reazione confinata soltanto a questi due organi. Molte sono le proposte oltre al già citato recettore per TSH, tireoglobulina o perossidasi; alcuni Autori propongono una proteina di 64 kDa appartenente ad una subunità della succinato deidrogenasi mitocondriale anche se manca la specificità di tale proteina per i due organi bersaglio della patologia. Altre ipotesi, non confermate, sono una proteina legante il calcio, detta calsequestrina, o un’altra, detta sarcalumenina, e più attualmente una proteina detta G2s, prodotta soltanto nel tessuto extramuscolare oculare, nella tiroide e nel tessuto muscolare scheletrico. Probabilmente, però, il preferenziale coinvolgimento del muscolo extraoculare rispetto allo scheletrico è dovuto alla loro diversità, in quanto il primo ha un rapporto “innervazione per miocita” elevato, aspetti morfologici differenti e forse una differente origine embrionale.
Aggiungiamo, inoltre, che, sebbene la patogenesi ci indichi che c’è un forte coinvolgimento muscolare e che ci sia una forte componente immunitaria di tipo autoanticorpale, queste affermazioni non trovano un esatto riscontro nella clinica.
Gli ultimi studi istologici delle fibre muscolari in vivo di soggetti affetti, infatti, presentano una ultrastruttura normale con normali miociti e intensa proliferazione soltanto dei fibroblasti perimisiali con infiltrazione linfocitaria. Da ciò si deduce che il danno muscolare è soltanto esterno e che la reazione anticorpale contro antigeni muscolari è soltanto un effetto tardivo quando anche i miociti saranno interessati. In più nonostante gli autoanticorpi tiroidei sono i primi elementi ricercati per poter far diagnosi di Graves in realtà i linfociti B nello spazio retrobulbare, responsabili della produzione di anticorpi verso antigeni oculari, sono presenti soltanto in piccola parte rispetto al linfociti T responsabili della risposta citotossica cellulare. La patogenesi resta pertanto ancora non ben definita anche se numerosi passi avanti si sono fatti per capire meglio questa malattia così complessa e difficile da trattare.

CLINICA
Se la patogenesi della patologia in esame è tuttora non ancora perfettamente compresa, il quadro clinico della stessa è, invece, ormai chiaro ed è stato ben descritto.
L’oftalmopatia di Graves può presentarsi con i seguenti segni:
– un coinvolgimento palpebrale
– un’oftalmopatia infiltrativa che comprende
-interessamento dei tessuti molli
-coinvolgimento del segmento anteriore, in particolare congiuntiva e cornea
– proptosi
– miopatia
-neuropatia ottica
– Il coinvolgimento palpebrale si presenta con il segno di Dalrymple, cioè una retrazione palpebrale superiore e/o inferiore, e con edema ed ispessimento. La retrazione palpebrale è uno dei segni più frequenti della malattia di Graves ed è responsabile di problemi funzionali ed estetici a seconda del grado di severità della retrazione. Le cause che portano a tale quadro non sono perfettamente chiarite, probabilmente per la palpebra superiore vi è una iperfunzione del muscolo del Muller dovuta probabilmente ad un’iperstimolazione del simpatico, insieme ad un’iperfunzione dei muscoli retto superiore e dell’elevatore palpebrale in risposta all’ipoforia prodotta dall’azione del muscolo retto inferiore per fibrosi e contrazione dello stesso. Per la palpebra inferiore, invece, sembra più la fibrosi reattiva all’infiammazione che esercita una trazione maggiore sulla palpebra.
L’edema e l’ispessimento sono dovuti ad accumulo di liquido sotto la cute e l’orbicolare e all’infiltrazione dei tessuti dietro il setto orbitario.
Oltre al segno di Dalrymple possiamo notare altri segni:
il segno di von Graefe, che consiste in un’assenza o un ritardo della discesa della palpebra superiore nello sguardo in basso
il segno di Kocher, che è uno sguardo fisso, ipervigile, quasi spaventato
il segno di Rosenbach che è un sottile tremore palpebrale a palpebre socchiuse
il segno di Stellwag che è una riduzione della frequenza e dell’ampiezza dell’ammiccamento.
E’ chiaro che questa retrazione va distinta dalla pseudoretrazione che è una falsa retrazione dovuta alla proptosi bulbare e da altre cause di retrazione palpebrale quali alterazioni del mesencefalo, farmaci simpaticomimetici, sindrome di Parinaud, ptosi monolaterale con iperfunzione dell’elevatore controlaterale e altre patologie meno frequenti.
– L’interessamento dei tessuti molli sono caratterizzati da epifora, lacrimazione, fotofobia, sensazione di corpo estraneo, iperemia congiuntivale e talvolta cheratocongiuntivite limbica superiore e dolore retrobulbare. Sono sintomi e segni molto frequenti, non gravissimi, ma che tendono a dare molto fastidio al paziente. Sono, inoltre, proprio tali segni che ci possono indicare il grado di attività della patologia per cui, anche se poco considerati nelle classificazioni per la difficile possibilità di quantificarli oggettivamente, per la loro asimmetricità, per la minore gravità ai fini della visione rispetto ad altri come la neuropatia ottica tiroidea, vanno sempre osservati e trattati per alleviare la sintomatologia al paziente e capire il grado di attività della malattia anche ai fini terapeutici.
Occorre ricordare, per quanto al giorno d’oggi se ne vedano davvero poche, visto l’attenzione e la maggiore conoscenza della patologia, che una instabilità del film lacrimale e una frequente e prolungata esposizione corneale per una non completa chiusura palpebrale può portare a cheratite puntata iniziale e ad una vera e propria ulcerazione nei casi più gravi. Anche in questo caso semplici metodiche quali lacrime alla metilcellulosa frequentemente istillate e, in casi più gravi, interventi semplici come una tarsorrafia anche parziale possono eliminare o ridurre al minimo il rischio di un’ulcerazione corneale.
– La proptosi rappresenta un altro aspetto clinico caratteristico della oftalmopatia tiroidea. Tale patologia è la causa più frequente di proptosi monolaterale anche se spesso, come vedremo nella classificazione, questo rappresenta sempre una fase iniziale di una malattia che comunque avrà un decorso bilaterale.
Essa è causata da un’aumentata pressione intraorbitaria per l’ingrossamento muscolare e per la proliferazione del grasso e del tessuto connettivo retrobulbare.
Qualche Autore vede in questo segno un meccanismo di protezione dell’organismo che tenta in ogni modo di proteggere il nervo ottico dall’aumento pressorio intraorbitario spostando in avanti l’occhio. Occorre sottolineare, tuttavia, che questo meccanismo è comunque autolimitante, nel senso che l’occhio ha dei sistemi che impediscono una protrusione illimitata dello stesso.
La proptosi o esoftalmo non è influenzata dalla riduzione dell’ipertiroidismo anche se il ritorno all’eutiroidismo ne potrebbe bloccare il peggioramento.
Il reale problema è innanzitutto quando considerare un occhio in proptosi in quanto le differenze della lunghezza oculare tra le varie razze ( 20 mm nei caucasici, 22 mm negli americani africani, 18 mm tra i giapponesi) e a seconda dell’eventuale difetto refrattivo dei pazienti (miopi con occhio più lungo, ipermetropi più corto) impediscono spesso, soprattutto se non c’è una misurazione pre-proptosi, di capire se il valore misurato supera i 2 mm oltre il limite superiore segnato come cut-off per poter parlare di proptosi.
Anche in questo caso occorre fare una diagnosi differenziale per forme di proptosi di origine non tiroidea, ad esempio con forme neoplastiche orbitarie primitive (emangiomi, linfomi, melanomi coroide, meningiomi ecc.) o metastatiche (melanoma, tumore della mammella, del polmone, del rene ecc.), forme infiammatorie (psuedotumor, miosite orbitaria), granulomatosi (sarcoidosi, Wegener), infezioni (celluliti orbitarie, mucormicosi ecc.), forme vascolari (fistola carotido-cavernosa), o altre forme (obesità, amiloidosi, cisti dermoidi ecc.). In questi casi il quadro clinico e gli esami strumentali e laboratoristici ci potranno indirizzare nella diagnosi differenziale.
– Il coinvolgimento dei muscoli extraoculari è caratterizzato da un loro aumento fino ad otto volte le dimensioni normali, come si può facilmente osservare da un’ecografia o da una TAC. Si può riconoscere una prima fase definita congestizia in cui vi è una infiltrazione da parte di cellule mononucleate, una proliferazione dei fibroblasti del perimisio e un richiamo di edema infiammatorio; segue una seconda fase, detta degenerativa, che si accompagna alla progressiva degenerazione delle fibre muscolari interessate che riducono la loro elasticità e che si conclude nella fase di fibrosi in cui i muscoli diventano fibrotici e si crea quella che prende nome di miopatia restrittiva.[1, 6] Questa si presenta con una paralisi dello sguardo verso l’alto, spesso monolaterale, dovuta ad una contrattura fibrosa del retto inferiore, simulando una paralisi del retto superiore, con intermittente visione offuscata o con franca diplopia o continua a seconda del grado di coinvolgimento muscolare.
La diagnosi differenziale va effettuata con i tumori muscolari tipo sarcomi o localizzazioni muscolari secondarie, con lo pseudotumor infiammatorio o con forme di granulomatosi anche se la Tac, l’ecografia oculare e il quadro clinico aiutano ad orientarsi.
Occorre ricordare che contribuisce all’oftalmopatia infiltrativa, ed in particolare alla proptosi, anche la proliferazione del grasso e del tessuto connettivo orbitario, dovuto a ritenzione di fluidi per accumulo di mucopolisaccaridi osmoticamente attivi e da un’infiltrazione orbitaria da parte di cellule infiammatorie come plasmacellule e linfociti.
– La neuropatia ottica colpisce appena il 5 % dei pazienti con oftalmopatia di Graves. Essa sembra causata dalla compressione sul nervo ottico da parte dei muscoli ingrossati e dell’accumulo di materiale in sede retrobulbare dove lo spazio è abbastanza limitato. Si estrinseca prima in quei pazienti in cui la proptosi è meno pronunciata (proprio perché come detto prima la proptosi sembra un meccanismo naturale salva-nervo ottico). Si manifesta con un notevole calo del visus e una lenta e progressiva perdita della visione centrale. Al calo del visus si associano anche alterazione della visione nei colori, discromatopsia, un difetto pupillare afferente e un deficit del campo visivo che si presenta come scotoma centro-paracentrale. Il fondo oculare appare normale o con edema o segni di atrofia della papilla e/o pieghe corioretiniche probabilmente dovute allo stiramento del nervo ottico. Si osservano, inoltre, segni di congestione vascolare e possibile aumento della pressione intraoculare. Il quadro clinico in esame va quindi differenziato da un possibile glaucoma ad angolo aperto e comunque da tutte le cause che possono creare un calo del visus, come cataratta, patologie corneali, altre forme di neuriti ecc. Anche in questo caso l’anamnesi, il quadro clinico e gli esami strumentali ci aiutano nella diagnosi differenziale.
Per concludere con gli aspetti clinici occorre ricordare che l’esordio di tale patologia è frequentemente monolaterale (15-30%) ed è la causa più frequente di proptosi monolaterale, elemento molto importante per poter porre diagnosi in pazienti anche eutiroidei in cui va posta diagnosi differenziale con patologie, spesso di natura neoplastica, che possono generare proptosi monolaterale.
Altra considerazione molto importante è il fatto che questi pazienti con coinvolgimento monolaterale, se indagati opportunamente con Tac ed ecografia, presentano un interessamento bilaterale nel 50-70% dei casi. Si è giunti, pertanto, alla conclusione che in realtà la monolateralità è soltanto una precoce estrinsecazione di un processo patologico che diventerà bilaterale in un tempo variabile da soggetto a soggetto e che varia dai 6 mesi ai 2 anni di tempo nella maggior parte di loro. La motivazione di questa iniziale monolateralità, tuttavia, non è ancora nota.

CLASSIFICAZIONE
Avendo osservato la patogenesi e il quadro clinico occorre, per poter mettere un po’ d’ordine, parlare della classificazione diagnostica utilizzata quando si ha a che fare con pazienti con sospetta o conclamata oftalmopatia di Graves, classificazione molto importante anche a fini terapeutici.
Werner e altri membri dell’ATA (American Thyroid Association) hanno proposto una classificazione considerando degli aspetti che si possono riassumere sotto l’acronimo “NO SPECS”.
N= (no symptoms or signs) no sintomi e segni (classe 0)
O= (only signs) segni come sguardo fisso e per lo più retrazione palpebrale (classe 1)
S= ( soft tissue) coinvolgimento dei tessuti molli (classe 2)
P= (proptosis) comparsa di proptosi di più di 20 mm (classe 3)
E= (extraocular muscle) coinvolgimento dei muscoli extraoculari (classe 4)
C= (corneal involvment) coinvolgimento corneale (classe 5)
S= (sight loss) perdita visiva dovuta a neuropatia ottica (classe 6)
In italiano potrebbe trasformarsi in ARTEMCO:

A=asintomatica
R=retrazione palpebrale
T=tessuti molli
E=esoftalmo
M=muscoli extraoculari
C=cornea
O= otticopatia tiroidea

Ciascuna classe è stata ulteriormente graduata in varie sottoclassi a seconda del grado di intensità dei sintomi e segni presenti nel soggetto ed in particolare avremo:

classe 2-0 se i segni e/o sintomi a carico dei tessuti molli sono assenti
classe 2-a se i segni e/o sintomi a carico dei tessuti molli sono minimi
classe 2-b se i segni e/o sintomi a carico dei tessuti molli sono moderati
classe 2-c se i segni e/o sintomi a carico dei tessuti molli sono marcati

classe 3-0 se la proptosi >3 mm al limite superiore è assente
classe 3-a se la proptosi è 3-4 mm oltre il limite superiore
classe 3-b se la proptosi è 5-7 mm oltre il limite superiore
classe 3-c se la proptosi è >8 mm oltre il limite superiore

classe 4-0 se il coinvolgimento dei muscoli extraoculari con diplopia e/o altri segni e sintomi è assente
classe 4-a se c’è una limitazione di movimento nelle posizioni estreme di sguardo
classe 4-b se c’è un’evidente restrizione della motilità oculare
classe 4-c se c’è immobilizzazione di uno o dei due bulbi oculari

classe 5-0 se la cornea non è coinvolta
classe 5-a se c’è un punteggiamento corneale
classe 5-b se c’è un’ulcera corneale
classe 5-c se c’è edema, necrosi e perforazione corneale

classe 6-0 se la neuropatia ottica è assente
classe 6-a se c’è pallore papillare, o deficit del campo visivo e acuità visiva ridotta al massimo a 3/10
classe 6-b con stessi segni ma con acuità visiva ridotta tra 1/100 e 2/10 scarsi
classe 6-c con visione < 1/100 fino alla cecità completa

Se questa classificazione da una parte ci dà un quadro chiaro e riassuntivo dell’intero quadro clinico, numerose sono le critiche che le si possono muovere.
Innanzitutto questa classificazione non ci permette di visualizzare l’intensità dell’attività della malattia, per cui quello che si può ottenere è soltanto un quadro “statico”, una “fotografia” momentanea della situazione del paziente nel momento in cui viene alla visita.
Non c’è, inoltre, una sequenzialità tra le varie classi, nel senso che un paziente presenta magari una retrazione palpebrale (classe 1) all’inizio e poi sviluppa una proptosi (classe 3) senza apparente coinvolgimento dei tessuti molli (classe 2) e così via.
Nelle varie classi, inoltre, non c’è possibilità di registrare con dei valori anche piccole variazioni all’interno della stessa classe, eccetto cambiamenti consistenti nel modo su elencato.
La conseguenza è che questa classificazione, da quanto detto, ci permette di “fotografare” il paziente ma non ci permette di poter avere uno score per seguirlo nel tempo e quindi per poter stabilire se iniziare, modificare, sospendere un trattamento medico e/o chirurgico terapeutico. Molti Autori si sono mossi per modificare tale classificazione. Tra di essi possiamo annoverare Van Dyk col suo “RELIEF”, Sergott, Kahaly, Feldon e Unsold, Mourits, Frueh e altri, ma ci piace ricordare soprattutto Donaldson che prova a dare dei parametri quantitativi alle varie classi, assegnando un punteggio da 0 a 3 punti per le classi dalla 2 alla 6, indicando con 0 la sottoclasse 0, con 1 un coinvolgimento minimo, 2 moderato, 3 marcato e ottenendo un massimo score di 15 punti. Sebbene abbastanza utilizzato il reale problema di questa nuova metodica era considerare allo stesso modo alterazioni di gravità sicuramente differente. Non si può certo paragonare, infatti, una marcata neuropatia ottica ad un marcato coinvolgimento dei tessuti molli anche se entrambi avrebbero un punteggio di 3 punti. Per questo si è modificato lo score per la neuropatia ottica, che è sicuramente la complicanza peggiore, assegnando uno score da 3 a 9 punti.
Recentemente una commissione internazionale di 18 membri ha raggiunto un parere unanime riguardo la classificazione NOSPECS che è l’unica ufficialmente riconosciuta. La commissione ha deciso che tale classificazione deve essere mantenuta se si vuole fare una semplice valutazione clinica, ma che deve essere abbandonata se si tenta di effettuare valutazioni cliniche oggettive come in studi clinici. In più si invita ciascun oculista che ha a che fare con questo tipo di pazienti ad effettuare precise e separate misurazioni e valutazioni riguardo lo stato della palpebra, cornea, muscoli extraoculari, proptosi e funzionalità del nervo ottico, seguendo le direttive della commissione che indica, come si può osservare nella tabella, i parametri da valutare per ciascuna porzione. Nella tabella si nota, inoltre, che è stato introdotto anche uno score di attività riassunto in 7 punti e quindi con uno score massimo di 7 punti.

Palpebre
1. massimo spessore della fessura palpebrale
2. distanza dalla palpebra superiore al limbus corneale
3. distanza dalla palpebra inferiore al limbus corneale

Cornea
1. cheratite da esposizione evidenziata dal rosa bengala o dalla fluorescina (presenza o assenza)

Muscoli extraoculari
1. visione binoculare solo nei 30° centrali (presenza assenza con o senza prismi)
2. 1 o più delle seguenti misurazioni:
test della croce di Maddox
cover test alternato
test di Hess
test del rossso-verde di Lancaster
opzionalmente si può misurare la pressione intraoculare nello sguardo in basso ed effettuare una TAC o una RMN.

Proptosi
1. esoftalmometria (anche con misurazioni tac e/o RMN)

Nervo ottico
1. acuità visiva
2. campo visivo
3. visione dei colori

Score di attività
1. dolore spontaneo retrobulbare
2. dolore al movimento oculare
3. eritema palpebrale
4. edema o semplice rigonfiamento palpebrale
5. iniezione congiuntivale
6. chemosi congiuntivale
7. rigonfiamento della caruncola
Si assegna 1 punto per ogni elemento presente

Giudizio del paziente
Indicare la soddisfazione del paziente sui seguenti punti (indicare se c’è stato un cambio di terapia e dare un giudizio tra: decisamente migliorato, migliorato, immutato, peggiorato, decisamente peggiorato)
1. aspetto
2. acuità visiva
3. discomfort dell’occhio
4. diplopia

RELAZIONE TRA TIROIDE E OFTALMOPATIA
Prima di passare al trattamento della patologia in esame ci sembra opportuno riportare alcune conclusioni, scoperte e riflessioni effettuate in merito al rapporto tra tiroide ed oftalmopatia.
Innanzitutto ci si è chiesto, vista anche la complessa e non ancora ben conosciuta patogenesi, se le alterazioni tiroidee sono realmente da correlare con quelle oculari come se determinati da un’unica patologia oppure se sono due disordini distinti e spesso coincidenti.
I sostenitori di quest’ultima teoria riferiscono come prove l’incompleta penetranza di manifestazioni oculari nella malattia di Graves, visto che queste compaiono anche in soggetti eutiroidei senza precedente storia di patologie tiroidee, il differente sesso, età e associazione con geni HLA nelle due manifestazioni, una scarsa correlazione tra la gravità della patologia tiroidea e quella oculare e una preponderante azione di elementi ambientali, come il fumo, nella comparsa della patologia in particolare a livello tiroideo. I sostenitori della unica patologia, con i quali personalmente concordo, sostengono che spesso le differenze sono più apparenti che reali, nel senso che molti dei pazienti eutiroidei che apparentemente non presentano segni tiroidei e/o oculari in realtà, ad esami più approfonditi, quali TAC, RMN e/o ecografia, evidenziano un certo coinvolgimento dei due distretti. Inoltre, come già visto, anche se la patogenesi non è perfettamente spiegata, la prevalenza, il quadro clinico e le ultime scoperte anche eziopatogenetiche fanno pensare ad una rilevante correlazione tra i due distretti più che ad una semplice coincidenza.
Altra considerazione parzialmente accennata in precedenza è quella secondo cui l’oftalmopatia sembrerebbe presentarsi, oltre che in caso di ipertiroidismo già accertato, anche in certi casi di eutiroidismo e addirittura in casi di ipotiroidismo. In realtà una buona parte di questi soggetti presenta delle alterazioni tiroidee se si eseguono esami più specifici e particolareggiati che potrebbero spiegare una comparsa dell’oftalmopatia anche se i valori tiroidei sono ancora in compenso, tuttavia questo è un problema ancora irrisolto e resta oggetto di interesse da parte di endocrinologi ed oculisti che si occupano di tale patologia.
Sicuramente, però, la problematica più importante è il decorso della patologia oculistica rispetto a quella tiroidea. Sappiamo, infatti, che l’ipertiroidismo precede spesso l’oftalmopatia e per questo esso viene spesso precocemente trattato. A questo punto, in caso di oftalmopatia risulta difficile capire se essa si sia sviluppata, migliorata o peggiorata per il normale decorso della patologia oppure in relazione al tipo di trattamento effettuato.
L’ipertiroidismo viene trattato in varie maniere. Tra queste una delle più usate è la terapia farmacologica con farmaci antitiroidei quali metimazolo e altri. Dagli studi effettuati sembrerebbe che i farmaci antitiroidei riducono e controllano discretamente l’ipertiroidismo e non modificano il decorso dell’oftalmopatia. Il loro principale problema, tuttavia, è il discreto numero di recidive di ipertiroidismo alla loro sospensione, il che potrebbe incrementare la reazione autoimmunitaria anti-tiroidea e, di conseguenza, anti-oculare con peggioramento dell’oftalmopatia.
L’altra terapia largamente usata per ridurre l’ipertiroidismo è la terapia con radioiodio. Essa è la tecnica più usata negli USA (45%), mentre in Europa c’è ancora un po’ di scetticismo (<25%), soprattutto nei pazienti con una oftalmopatia già presente al momento del trattamento. Anche se i risultati degli studi effettuati non sono uniformi e concordi, sembra che tale terapia possa favorire un peggioramento dell’oftalmopatia, soprattutto in quei pazienti che presentano altri cofattori importanti come il fatto di essere fumatori, di avere valori pretrattamento elevati di T3, elevate quantità di anticorpi anti-TSH e anti-TSH recettore.
La causa per cui questa terapia dovrebbe peggiorare o favorire la comparsa di un’oftalmopatia non è perfettamente nota anche se pare che il danno che lo radioiodio provoca alla tiroide allo scopo di ridurre la produzione dell’ormone tiroideo, dall’altra parte faciliti la scopertura e la eventuale immissione in circolo di antigeni tiroidei che possono amplificare la conseguente reazione immunitaria e peggiorare il quadro clinico in entrambi i distretti.
La grande efficacia del trattamento nei confronti dell’ipertiroidismo, la decisamente minore percentuale di recidive di ipertiroidismo alla sospensione del trattamento, il fatto che, come evidenziato in numerosi studi, un peggioramento dell’oftalmopatia non si verifica nella maggior parte dei pazienti e soprattutto il fatto che una dose di prednisone orale (0.4-0.5 mg/kg/giorno) somministrato contemporaneamente al trattamento e prolungato per circa 3 mesi può prevenire, soprattutto nei pazienti con rischio più elevato, le complicanze a livello oculare, hanno contribuito alla diffusione di questa tecnica. E’ chiaro, tuttavia, che la presenza di un’oftalmopatia magari di grado moderato, in pazienti ad alto rischio, e considerando i possibili effetti collaterali di un trattamento con glucocorticoidi, deve sempre mettere un po’ in allerta il medico che decide di intraprendere tale trattamento e deve spingerlo a parlarne al paziente, spiegandogli i rischi e i vantaggi a cui può andare incontro.
Altra tecnica utilizzata è la tiroidectomia subtotale o totale. Se questa tecnica risolve abbastanza facilmente il problema endocrino, essa non sembra influenzare il normale decorso dell’oftalmopatia. Gli Autori che si sono occupati di questa tecnica sostengono che i migliori risultati si hanno se l’intervento viene effettuato al massimo 2 anni dopo la comparsa dell’oftalmopatia e riferiscono che non sembra esserci differenza tra l’intervento subtotale e totale. In questo caso non serve alcun trattamento con glucocorticoidi post-trattamento.
In pazienti con spiccata reazione immunitaria, elevati tassi anticorpali e attività della patologia su entrambi i distretti si potrebbe anche effettuare una ablazione totale della tiroide, cioè un’asportazione del parenchima tiroideo seguito da un trattamento con radioiodio per eliminare le cellule rimanenti. Questa tecnica, tuttavia sembra non garantire comunque la completa distruzione tiroidea anche in quei pazienti che dopo tale trattamento risultano ipotiroidei e necessitano di somministrazione di L-T4. Il miglioramento oculare sembra osservarsi entro 4 -24 mesi dall’ablazione e si può evidenziare in quei pazienti con una recente o assente storia oftalmologica. Il razionale di questa tecnica, se fosse confermata la teoria eziopatogenetica del disordine autoimmunitario e della presunta cross-reazione tra antigeni tiroidei e orbitari, risulta nel fatto che eliminando gli antigeni tiroidei, si dovrebbe ridurre anche la produzione di nuovi anticorpi e l’amplificazione della reazione immunitaria. Se l’oftalmopatia non fosse mai sviluppata questa tecnica dovrebbe prevenire la comparsa di un eventuale coinvolgimento oculare futuro, anche se non ci sono studi retrospettivi specifici che possono confermare tale teoria. Allo stesso modo un’oftalmopatia ormai avanzata gioverebbe poco, per i motivi appena detti, dell’ablazione tiroidea perché la reazione autoimmunitaria si amplificherebbe da sola pur senza la ghiandola di partenza.

TERAPIA
Per quanto riguarda il trattamento, occorre iniziare ricordando che la prima cosa da fare come in moltissime malattie è togliere i fattori di rischio predisponenti. A parte quindi l’età, il sesso e/o eventuali polimorfismi genetici che sono variabili immutabili, sicuramente occorre non fumare o smettere di farlo immediatamente e controllare lo stato della funzionalità tiroidea in quanto abbiamo già visto come l’ipertiroidismo principalmente, ma anche l’ipotiroidismo, possono contribuire alla comparsa e/o al peggioramento di un’oftalmopatia.
Detto ciò, bisogna dire che la maggior parte dei pazienti con malattia di Graves fortunatamente presentano un quadro di oftalmopatia lieve e non progressiva, che tende spontaneamente ad autolimitarsi e a migliorare col tempo e, pertanto, non richiedono alcun trattamento particolare e/o aggressivo se non locali misure per ridurre la sintomatologia oculare.
Prima di addentrarci nel trattamento più nel dettaglio ci sembra opportuno sottolineare qualche considerazione.
Innanzitutto la decisione dell’eventuale trattamento di un’oftalmopatia dipende da due aspetti fondamentali: severità e attività della malattia.
Entrambe le definizioni, purtroppo, sono abbastanza arbitrarie, soprattutto la seconda, tuttavia ci sono degli elementi che sono abbastanza obiettivi. Ad esempio, la presenza di una neuropatia ottica (ovviamente di natura “tiroidea”) clinicamente evidente o subclinica, ma evidenziata tramite alterazioni dei potenziali evocati, oppure la presenza di una marcata proptosi che porta ad una esposizione prolungata della cornea fino ad una sua ulcerazione e/o perforazione rappresentano un serio rischio per la prognosi della patologia e pertanto sono segni che possono permettere di classificare un’oftalmopatia come severa.
Il coinvolgimento dei muscoli extraoculari non è un pericolo per la vista, tuttavia un marcato interessamento degli stessi può causare una fastidiosa diplopia che può impedire al soggetto le quotidiane attività. Per questo se il coinvolgimento muscolare causa diplopia costante in tutte le posizioni di sguardo o comunque nella posizione primaria e nella posizione di lettura anche questo dovrebbe essere considerato come un indice di severità della patologia.
L’interessamento dei tessuti molli, spesso evidente, fastidioso per il paziente e quasi mai solitario, ma spesso associato ad uno dei segni della patologia, non è pericoloso per la vista e per questo non viene considerato mai un indice di severità della malattia se si eccettua un estremamente marcato rigonfiamento periorbitario.
Un grado di oftalmopatia moderato si ha dunque in caso di proptosi medio-elevate, specialmente se progressive, diplopia incostante e comunque non presente in posizione primaria e di lettura, subclinica neuropatia ottica con moderato calo del visus e moderato coinvolgimento dei tessuti molli.
Se, invece, la proptosi è minima o assente, la diplopia assente o intermittente e la neuropatia ottica assente o con minimo calo del visus la oftalmopatia si considera lieve e va trattata con misure locali.
L’attività della malattia è, invece, qualcosa di più mal definibile e di più arbitrario anche se si sa che l’oftalmopatia ha una fase iniziale di progressione attiva, seguita da una fase di parziale regressione e da una fase statica e inattiva in cui le manifestazioni residue, come proptosi o strabismo e/o diplopia, non subiscono ulteriori cambiamenti.
Appare chiaro come il grado di attività sia indipendente da quello di severità della patologia, nel senso che si possono avere oftalmopatie lievi, ma con un’elevata attività o forme severe ma con attività molto bassa.
Per poter valutare il grado di attività della patologia Mourits e coll. hanno proposto un indice detto Clinical Activity Score (CAS) che valutava 10 parametri, ciascuno col valore di un punto:

1. dolorabilità, senso di compressione avanti o dietro il bulbo
2. dolore nel guardare in alto, di lato e/o in basso
3. arrossamento palpebrale
4. arrossamento diffuso della congiuntiva
5. chemosi
6. rigonfiamento della caruncola
7. edema delle palpebre
8. incremento di 2 mm o più nella proptosi negli ultimi 1-3 mesi
9. riduzione acuità visiva negli ultimi 1-3 mesi
10. riduzione movimenti oculari di 5 gradi o più negli ultimi 1-3 mesi

Formula rivisitata dalla commissione:

1. dolore retrobulbare spontaneo
2. dolore ai movimenti oculari
3. eritema palpebrale
4. iniezione congiuntivale
5. chemosi
6. rigonfiamento della caruncola
7. edema o gonfiore palpebrale

Tale elenco è stato rivisitato dalla commissione della “ad hoc committee of the four Thyroid Sister Societies” come si può vedere nella stessa tabella, ma ciò che si evidenzia in entrambi gli elenchi è che viene dato particolare rilievo al coinvolgimento dei tessuti molli, che, come già detto, era quasi secondario per quanto riguarda la severità della patologia.
Mourits sosteneva che un CAS >4 aveva un valore predittivo positivo per il trattamento con glucocorticoidi orali e/o trattamento con radioterapia, mentre un CAS più basso era indicativo di una minore risposta ai medesimi trattamenti.
Allo stesso modo, sono stati indicati altre metodiche per valutare l’attività della patologia e la sua eventuale responsività al trattamento medico.
Tra queste ricordiamo l’ipotesi di Prummel che evidenzia come i soggetti con oftalmopatia di Graves hanno una più bassa reflettività rispetto ai soggetti normali e aggiunge che quei soggetti che hanno la reflettività più bassa sono quelli che rispondono meglio al trattamento sopra elencato.
Kahaly e coll hanno riportato che i pazienti con oftalmopatia di Graves attiva hanno livelli di glicosamminoglicani (GAG) più elevati nel plasma e nelle urine e che questi valori si riducono dopo terapia immunosoppressiva, pertanto questi parametri potrebbero essere utilizzati, secondo gli Autori, per valutare l’attività della patologia prima e dopo la terapia anche se resta da stabilire il valore di GAG da considerare elevato e/o ridotto sia nel plasma che nelle urine.
Altri studi sono stati indirizzati verso un prolungamento del tempo di rilassamento in T2 nella risonanza magnetica in pazienti con oftalmopatia attiva. Anche in questo caso tale valore si riduce dopo terapia immunosoppressiva, ma va sottolineato che il prolungamento in T2 indica un accumulo di liquido di significato non necessariamente infiammatorio.
Per ultimo, ma non per importanza, annotiamo la positività all’octreoscan. Sembra, infatti, che nei pazienti con attività medio-alta della patologia presentano un accumulo di octreotide nella regione orbitaria tramite una scintigrafia recettore-mediata (octreoscan) maggiore rispetto a quei pazienti con oftalmopatia a bassa o assente attività. Gli Autori che sostengono questa teoria evidenziano, inoltre, come proprio quei pazienti con maggiore uptake orbitario di octreotide hanno i migliori risultati con terapia medica o immunomodulatrice.
Ovviamente tutti questi studi sono ancora in fase di verifica, pertanto i dati presi devono essere valutati attentamente e attualmente possono servire soltanto per indirizzarci nella selezione dei pazienti da trattare, ma non hanno potere decisionale.
Se l’ingombro della regione retrobulbare è la causa di molti segni della patologia (proptosi, diplopia, aumento grasso retrobulbare, neuropatia ottica, congestione venosa con incremento del calibro della vena superiore oftalmica) la terapia deve essere volta a ridurre il volume del contenuto orbitario o ad incrementare lo spazio disponibile nell’orbita.
Ciò è possibile con una decompressione “medica” tramite farmaci quali glucocorticoidi o trattamenti quali radioterapia orbitaria che intervengono sulla causa della patologia e su meccanismi che autoalimentano in maniera più aspecifica l’infiammazione, oppure tramite decompressione chirurgica che non agisce sulla causa della patologia , ma soltanto sulle forze meccaniche che agiscono nella regione orbitaria. Non è mai facile prendere una decisione sul tipo di trattamento da effettuare; i sostenitori della terapia medica affermano che questa terapia può spesso evitare la terapia chirurgica o comunque riduce l’infiammazione così da rendere migliori i risultati di un’eventuale successiva chirurgia. I sostenitori della terapia chirurgica enfatizzano l’immediatezza dei risultati di una pratica chirurgica a dispetto di frequenti fallimenti totali o parziali della terapia medica e degli approcci conservativi.
In realtà il tipo di trattamento da eseguire va, come spesso accade, personalizzato e scelto esaminando caso per caso e prendendo in considerazione molte variabili quali la presenza in quell’ospedale di chirurghi affermati e con molta pratica, e/o di validi radioterapisti, la presenza per quel paziente di controindicazioni assolute e/o relative per un trattamento con glucocorticoidi, la rapidità di efficacia necessaria del trattamento come in caso di neuropatia ottica grave dove serve un immediato risultato se non si vuole compromettere la visione. Va, inoltre, puntualizzato che le due terapie non si escludono a vicenda, anzi spesso sono una il completamento dell’altra e pertanto l’unica verità è che bisognerebbe scegliere a seconda di quale trattamento riteniamo essere il migliore per il paziente.
In Europa il trattamento più selezionato è quello medico con glucocorticoidi, seguito dalla radioterapia orbitaria mentre la decompressione chirurgica non è quasi mai preferito come metodica di prima scelta se non in grossi centri quali il Mayo Clinic.
Premesso ciò possiamo certamente dire che la maggior parte dei pazienti con oftalmopatia di Graves presentano lievi segni e sintomi correlati a tale patologia e che quindi non richiedono alcun trattamento aggressivo. E’ sufficiente, pertanto, apportare qualche misura terapeutica localmente per alleviare o far scomparire i sintomi e seguire la paziente nella evoluzione della patologia finchè quest’ultima non diviene inattiva.
Tra le misure terapeutiche che si possono effettuare , si può consigliare di:
– cambiare posizione durante il sonno o di sollevare leggermente lo schienale del letto o dormire con un cuscino più alto per ridurre l’edema periorbitario
– consigliare l’uso di occhiali da sole per ridurre la fotofobia
– adoperare lacrime artificiali, preferibilmente contenenti metilcellulosa, per ridurre un eventuale senso di corpo estraneo
– chiudere la palpebra con un po’ di cerotto in modo tale da non lasciare aperto l’occhio durante la notte e facilitare così un danno corneale da lagoftalmo e comunque segni di irritazione oculare mattutini
– occhiali prismatici per correggere lievi diplopie, se sono tollerati dal paziente
-eliminazione dei fattori di rischio precedentemente elencati
– uso di guanetidina o beta-bloccanti in collirio per ridurre la retrazione palpebrale e un’eventuale incrementata pressione intraoculare, anche se l’uso prolungato di tali sostanze ha dubbi risultati di lunga efficacia e comporta spesso effetti collaterali quali ptosi, miosi, vasocongestione, cheratite puntata oltre a possibili effetti collaterali tipici dei beta-bloccamti a livello sistemico.
– occorre, comunque principalmente rassicurare il paziente sulla normale evoluzione della patologia, che molto spesso tende ad autolimitarsi e difficilmente raggiunge livelli severi.
Se dunque il grado dell’oftalmopatia, una volta posta la diagnosi, è lieve o moderato o comunque NON SEVERO queste sono le uniche procedure da eseguire.
Se, invece, il grado dell’oftalmopatia è SEVERO occorre distinguere innanzitutto il grado di attività della patologia. Se, infatti, la patologia è ATTIVA la scelta del trattamento cadrà prevalentemente sull’utilizzo o di glucocorticoidi somministrati oralmente o endovena, o di radioterapia orbitaria o di entrambi i trattamenti. In casi limite o per motivi cosmetici si potrebbe pensare anche alla decompressione orbitaria, che però, essendo un trattamento molto invasivo, viene utilizzato come ultima risorsa e soltanto se la patologia è inattiva, cioè quando il quadro clinico è ormai stabile. Se la patologia è INATTIVA, sicuramente il trattamento da utilizzare è la decompressione orbitaria, associata, soltanto DOPO questa, ad una eventuale chirurgia dei muscoli extraoculari e della palpebra.
Per quanto riguarda il trattamento con i glucorticoidi, questi vengono utilizzati dalla maggior parte degli oculisti che si occupano di questa patologia per la loro potente azione anti-infiammatoria ed immunosoppressiva. Ricordando che vanno scelti come prima metodica in casi di oftalmopatia di grado severo e attiva, questi farmaci interferiscono sull’azione dei linfociti B e T, riducono il reclutamento dei neutrofili, dei monociti e dei macrofagi nell’area infiammata, inibiscono il rilascio di mediatori dell’infiammazione e di citochine e riducono la sintesi di GAG ad opera dei fibroblasti orbitari.
I glucocorticoidi vanno somministrati per via orale o endovena e più recentemente è stata proposta anche la via locale (retrobulbare o sottocongiuntivale).
La via più usata è quella orale, con un dosaggio classico di 60-100 mg/die di prednisone o con una dose equivalente di un altro steroide continuato per parecchi mesi (dai 3 ai 6 mesi). Si è notato una grande efficacia(>60%) sui tessuti molli e sulla neuropatia ottica mentre limitata è risultata l’efficacia sulla riduzione della proptosi e il miglioramento della motilità oculare.
Il problema di questa terapia è che frequenti sono le recidive di attività della malattia in esame alla sospensione o alla riduzione progressiva del dosaggio del farmaco.
E’ stata provata anche l’efficacia del trattamento con glucocorticoidi somministrati per via endovenosa somministrando metilprednisone acetato (2 cicli di 0.5-1.0 g per 3 giorni e.v.).
L’efficacia di questo trattamento sembra sovrapponibile al dosaggio orale anche se alcuni studi riferiscono un miglior risultato osservato su pazienti con forma più severa, con elevato tasso di autoanticorpi anti-TSH e con positività per la captazione di octreotide nella scintigrafia orbitaria.
Altro grande problema di tale terapia, sia orale che endovena, sono gli effetti collaterali sistemici che provocano tali farmaci, quali aspetto cushingoide, diabete, depressione, riattivazione di malattie croniche, infezioni, ipertensione, osteoporosi, incremento del peso corporeo, ulcera peptica, irsutismo e cataratta.
Proprio per questo motivo è stata sperimentata recentemente una terapia locale con glucocorticoidi (14 iniezioni di 40 mg di metilprednisolone acetato a 20-30 gg di intervallo) che ha dato buoni risultati anche se meno soddisfacenti di quelli ottenuti tramite somministrazione orale o endovenosa. La via locale va quindi considerata soltanto in pazienti con oftalmopatia attiva severa e con elevate controindicazioni a somministrazione sistemica di glucocorticoidi.
L’altro trattamento utilizzato da gran parte degli specialisti è la radioterapia orbitaria.
Per parecchi anni questa tecnica si praticava verso l’asse ipotalamo-ipofisaria poiché c’era la convinzione che l’oftalmopatia poteva essere determinata da un fattore ipofisario determinante l’esoftalmo o da una disfunzione ipotalamica.
Attualmente la radioterapia è diretta verso il tessuto orbitario sfruttando il suo potere antiinfiammatorio non specifico, l’alta radiosensibilità dei linfociti infiltranti il tessuto orbitario che vengono soppressi anche con basse dosi e la riduzione indotta dalle radiazioni della produzione di GAG da parte dei fibroblasti orbitari.
Le limitazioni che vigevano in passato, quali la scarsa energia che si riusciva ad utilizzare e gli effetti non ben controllati delle radiazioni alle zone circostanti quelle da irradiare, sono ormai state superate grazie all’uso di nuovi apparecchi che consentono di irradiare una maggior quantitativo di energia e in una zona sempre più circoscritta con migliore efficacia del trattamento e minori effetti collaterali e danni alle zone circostanti. Attualmente si utilizzano acceleratori lineari da 4-6 megavolts con una zona da irradiare di 4 x 4 cm dall’angolo posteriore del bulbo in modo da interessare il meno possibile il cristallino e le zone oculari controlaterali.
Si tende ad utilizzare circa 20 Grays per occhio frazionate in 10 dosi giornaliere da 2 Grays ognuna in 2 settimane in modo da ridurre al minimo l’effetto catarattogeno delle radiazioni somministrate. Kahaly sostiene che gli stessi risultati si possono ottenere con 1 somministrazione settimanale di 1 Gray x 20 settimane. Dosi più elevate non sembrano sortire effetti migliori.
Anche in questo caso gli effetti migliori si hanno sui tessuti molli e neuropatia ottica, mentre proptosi e soprattutto il coinvolgimento muscolare, ancor di più se presente da molto tempo, hanno minore o nessun risultato.
Fattori influenzanti tale procedimento negativamente sembrano essere il sesso maschile, età avanzata, necessità di concomitante trattamento o assenza di ipertiroidismo.
La radioterapia orbitaria è in genere ben tollerata anche se può avere degli effetti collaterali importanti quali quello catarattogeno precedentemente detto o una transitoria esacerbazione di segni e sintomi infiammatori oculari post terapia e controindicazioni importanti quali la retinopatia diabetica o patologie microvascolari sistemiche.
Occorre, infine, ricordare che la radioterapia orbitaria può essere, almeno teoricamente, carcinogenetica. Il rischio di un carcinoma secondario al trattamento è stato stimato intorno all’1.2% fino a 15 anni, anche se non ci sono attualmente casi dimostrati di tumori secondari nei pazienti trattati con questa metodica. Bisogna comunque raccomandare un accurato follow up per tutti i pazienti trattati con radioterapia ed in particolare quei pazienti giovani che hanno un’alta aspettativa di vita e che quindi richiedono un follow up per un periodo maggiore di 15 anni.
Gli effetti della radioterapia orbitaria possono manifestarsi parecchi giorni e perfino settimane dopo il termine della terapia, pertanto, non può essere utilizzato come trattamento nelle urgenze come una grave compressione del nervo ottico o una rapida perdita del campo visivo.
Queste terapie possono essere utilizzate da sole oppure associate. Quando associate si sono osservati risultati migliori proprio perché esse hanno un effetto sinergico, unendo l’effetto immediato dei glucocorticoidi e l’azione più ritardata della radioterapia. In più l’azione dei glucocorticoidi durante la radioterapia riduce al minimo la comparsa di quei fenomeni transitori di esacerbazione infiammatoria oculare post-radioterapica e allo stesso tempo la radioterapia orbitaria riduce drasticamente le recidive di acuzie della patologia alla sospensione dei glucocorticoidi. Pertanto possiamo concludere che in caso di oftalmopatia di Graves severa, rispettando i canoni descritti in precedenza, in caso di patologia attiva, l’associazione delle due terapie sembra la strategia al giorno d’oggi migliore.
Prima di passare al trattamento chirurgico della decompresssione orbitaria, associato in seguito spesso a chirurgia dei muscoli extraoculari e delle palpebre, meritano un cenno alcune altre strategie terapeutiche mediche che si stanno facendo strada negli ultimi anni, che tuttavia non trovano ancora una loro ufficialità per la mancanza di studi di controllo random a doppio cieco che ci possono consentire di dare una corretta dimensione della loro reale efficacia. Spesso infatti tali metodiche sono state sperimentate solo su pochi soggetti, o su soggetti che avevano già effettuato terapie classiche quali quelle precedentemente descritte o non hanno dato i risultati sperati.
Tra queste tecniche dobbiamo sicuramente ricordare il trattamento con la ciclosporina e la plasmaferesi.
La ciclosporina è un peptide ciclico che ha effetti immunomodulatori. Essa inibisce sia la via cellulare che quella umorale in maniera più o meno diretta. Infatti inibisce i linfociti T citotossici, la presentazione antigenica ad opera di macrofagi e monociti e stimola i linfociti suppressor che inibiscono anche l’ulteriore rilascio di citochine. Sembra che tale terapia sia più efficace in caso di iniziali stadi della malattia piuttosto che in una reazione immunitaria già conclamata da tempo.
Sembra agire a tutti i livelli delle manifestazioni oculari della patologia anche se i risultati non sono buoni come quando si usano i glucocorticoidi da soli. L’utilizzo della ciclosporina da sola, pertanto, non è consigliata attualmente perché non sembra offrire gli stessi vantaggi delle terapie riconosciute descritte in precedenza e per i numerosi effetti collaterali, tuttavia è stato notato un netto miglioramento del quadro clinico se si associa la ciclosporina in un paziente che già effettuava terapia con glucocorticoidi a cui non era particolarmente responsivo. Il razionale di ciò è che anche in questo caso i glucocorticoidi sembrano inibire nell’immediato i cloni autoreattivi mentre la ciclosporina sembra impedire la formazione e la proliferazione di altri cloni patologici, riducendo, come la radioterapia, le recidive di malattia alla sospensione dei glucocorticoidi.
La ciclosporina, usata dunque da sola se le altre misure convenzionali hanno fallito, oppure in associazione a glucocorticoidi se c’è resistenza a questi e comunque in fasi precoci della malattia, deve essere utilizzata con un dosaggio non superiore ai 5.0-7.5 mg/kg/die per un periodo non ben determinato e deciso in relazione al cambiamento del quadro clinico e all’esperienza dell’operatore e con un dosaggio aggiustato in relazione alla concentrazione sierica del farmaco che va pertanto sempre monitorata con attenzione. Questo farmaco ha, infatti, parecchi effetti collaterali quali ipertensione, rialzo degli enzimi epatici, irsutismo, parestesie, rigonfiamento delle gengive e soprattutto insufficienza renale, essendo il farmaco altamente nefrotossico. E’ per questo che un incremento giornaliero del 30% del valore sierico di creatinina o una insufficienza renale cronica del paziente sono una controindicazione assoluta alla continuazione o alla somministrazione del farmaco.
La plasmaferesi, invece, viene utilizzata allo scopo di rimuovere le immunoglobuline e gli immunocomplessi circolanti che sono responsabili del mantenimento della patologia.

Dott. Carmelo Arezzo

2