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SINDROME DI TURNER

Autore: Prof. De Luca Filippo

La sindrome di turner colpisce circa 1/2000-1/2500 nate vive, ma viene tuttavia stimato che un numero molto elevato di feti che non giungono a termine è affetto da alterazioni cromosomiche compatibili con suddetta diagnosi.

GENETICA
La causa di tale patologia risiede nell’assenza totale o parziale di uno dei due cromosomi X e tale difetto può riguardare tutte le cellule dell’individuo o solo un certo numero percentuale di esse.
Lo studio del cromosoma X che consente di porre una diagnosi di certezza, viene generalmente effettuato sui leucociti tramite un’indagine di citogenetica, il cariotipo o mappa cromosomica ma talvolta per una migliore definizione diagnostica è necessario utilizzare cellule provenienti da altri tessuti, come i fibroblasti (cellule della cute ottenute tramite biopsia cutanea) ed in alcuni casi i risultati possono anche essere discordanti. L’esito della mappa cromosomica può essere di diverso tipo ed esattamente:
1) Monosomia X (45 XO) . Condizione in cui è presente uno solo dei due cromosomi sessuali pertanto anziché 46 cromosomi il soggetto ne presenta 45; tale quadro citogenetico è presente nel 60% delle pazienti con sindrome di Turner. In casi molto rari uno dei due genitori può presentare una traslocazione bilanciata ossia il cromosoma X ha subito una traslocazione su un altro cromosoma pertanto sebbene il materiale genetico del soggetto sia inalterato dal punto di vista quantitativo, il numero dei cromosomi risulta ridotto e la cromosomopatia può trasmettersi a più figli della coppia;
2) Mosaicismo. Non tutte le cellule dell’individuo hanno il medesimo corredo cromosomico ma ve ne sono alcune con 46 XX ed altre con 45 XO, in questi casi l’errore si è verificato in una fase tardiva del processo di divisione cellulare ed il quadro clinico può essere più o meno accentuato in relazione alla percentuale di cellule patologiche presenti;
3) Alterazioni strutturali della X. Sono piuttosto numerose e possono comprendere le: delezioni minori (visualizzabili solo con metodiche molto sofisticate di bandeggio), le delezioni maggiori (riguardanti le braccia lunghe o corte del cromosoma X), l’isocromosoma (in seguito ad una divisione trasversa, il cromosoma X risulta formato da due braccia lunghe o da due braccia corte), il cromosoma ad anello (il cromosoma si chiude su se stesso a formare un anello completo con perdita parziale di materiale genetico nel punto di fusione dei due estremi);
4) Cariotipo contenente materiale Y, può essere presente un intero cromosoma Y o solo delle piccole parti di tale cromosoma che possono essere sia libere che attaccate ad altri cromosomi per un processo di traslocazione. Tali frammenti cromosomici possono essere talvolta così piccoli da poter essere visualizzati solo con tecniche di genetica molecolare. In questi soggetti vi è l’indicazione ad una asportazione delle gonadi (gonadectomia) per l’elevato rischio di degenerazione maligna (gonadoblastoma).

CLINICA
Il quadro clinico è molto vario ed esiste una correlazione genotipo-fenotipo che va da una maggior gravità espressiva nelle pazienti con monosomia a quadri più sfumati nei soggetti con mosaicismi o alterazioni strutturali della X.
I principali elementi possono essere così riassunti:
a) alterazioni fenotipiche;
b) disgenesia ovarica;
c) bassa statura.

a) ALTERAZIONI FENOTIPICHE
La diagnosi di sindrome di Turner è spesso suggerita dalla presenza di numerose alterazioni fenotipiche che però devono essere ricercate con accuratezza e competenza e possono sfuggire ad un esaminatore con limitata esperienza nel settore. La frequenza percentuale differisce da un difetto all’altro e può essere evidenziata nella tabella 1.
Alterazioni del volto

Gli occhi possono essere frequentemente interessati sia in termini di anomalie anatomiche (ptosi, epicanto) che di vizi refrattivi (miopia, ipermetropia). Talvolta può essere presente anche uno strabismo che deve essere corretto in tempi rapidi per evitare un progressivo deterioramento o un danno permanente.
La displasia delle orecchie è molto frequente e rappresenta il più delle volte un problema cosmetico piuttosto che funzionale; si manifesta con le più svariate anomalie di forma ed impianto del padiglione auricolare.
Spesso si associa ad una più complessa malformazione anatomica delle strutture sottostanti ed in particolare della Tuba di Eustachio che risulta particolarmente orizzontalizzata e predispone al ristagno di secrezioni siero-mucose con conseguente infezione dell’orecchio medio (otite media acuta).
Tale patologia si manifesta prevalentemente attorno ai 3 anni di vita (range 1- 6 anni) ed ha un’incidenza elevatissima (68%) soprattutto se paragonata a quella di una popolazione pediatrica sana (2- 5%). Le affezioni ripetute e frequenti sono causa di un’ipoacusia trasmissiva nei primi anni di vita, mentre in età adulta tali pazienti possono presentare un’ipoacusia di tipo neurosensoriale per un fenomeno di invecchiamento precoce dell’orecchio interno (presbiacusia).
Nei bambini i disturbi uditivi possono esercitare un’influenza negativa sullo sviluppo della comunicazione verbale e pertanto tutti gli episodi di otite acuta necessitano di un trattamento aggressivo e tempestivo ed inoltre il monitoraggio audiologico deve far parte del normale follow-up di tali pazienti fin dai primi anni di vita.
Il palato duro può presentare delle anomalie anatomiche (alto, stretto e molto arcuato definito palato “Gotico” ) che si riflettono, soprattutto nei primi mesi di vita, in gravi difficoltà di suzione e negli anni successivi in malocclusione e malposizione dentaria con necessità di interventi ortodontici.
Sistema tegumentario ed annessi
Un edema importante delle mani e dei piedi (linfedema) può essere il primo segno che subito dopo la nascita richiama l’attenzione e fa avanzare il sospetto diagnostico. Non è patognomonico della sindrome di Turner ma è molto suggestivo ed è il risultato di un alterato drenaggio linfatico secondario ad una anomalia di connessione tra la vena cava ed il dotto toracico, principale vaso linfatico del nostro corpo.
La displasia ungueale è un altro elemento particolarmente suggestivo e si caratterizza per una spiccata convessità delle unghie delle mani, mentre le unghie dell’alluce risultano piatte o concave.
Possono esservi sulla cute chiazze di ipopigmentazione (vitiligine) e numerosi nei cutanei che sebbene di natura benigna talvolta devono essere escissi per motivi estetici o perché in pubertà tendono a crescere rapidamente. Frequente è una condizione di eccessiva peluria (ipertricosi) diffusa a tutto il corpo ma più rappresentata agli arti. Talvolta si può riscontrare un’attaccatura particolare dei capelli (impianto basso sia sulla fronte che sulla nuca o a tridente) ed in casi più rari un’alopecia del cuoio capelluto.
Collo
Lo pterigium colli, piega cutanea che si estende dal margine laterale del collo fino alle spalle, è un segno raro ma molto suggestivo che nei casi più gravi deve essere corretto chirurgicamente perché rappresenta un elemento particolarmente disturbante dal punto di vista estetico.
Torace
Il torace può presentare diverse anomalie. Spesso è più largo del normale, può avere una conformazione a scudo (sterno piatto e sporgente) o essere incavato (pectus excavatum). I capezzoli possono essere particolarmente distanziati (distanza intermammillare aumentata) o retratti.
Scheletro
Le anomalie scheletriche riguardano sia la struttura che la forma. Nel primo caso si tratta di una ridotta mineralizzazione (osteoporosi) che si rende particolarmente evidente in fase puberale quando dovrebbe realizzarsi il picco di massa ossea e ciò non avviene come nelle adolescenti sane; nel secondo caso si tratta di specifiche anomalie, quali il segno di Madelung (anomalia a V o a forchetta rovesciata di radio e ulna), il segno di Archibald (brevità del 4° metacarpo, dimostrata con l’intersezione del 3° metacarpo da una tangente passante per il 4° e 5°), il cubito valgo (estendendo il braccio si osserva che l’angolo formato tra l’asse della parte superiore del braccio e l’asse della parte inferiore è più ampio del dovuto ossia maggiore di 15°).
L’età ossea valutata con una radiografia standard della mano e del polso sinistro è generalmente ritardata nei primi tre anni di vita, quindi progredisce regolarmente (avanzamento di un anno di età ossea in un anno di età cronologica) fino all’epoca puberale, quando si assiste ad un secondo e più significativo rallentamento dovuto al mancato avvio puberale per la carenza di estrogeni.
Sistema cardiocircolatorio
Alterazioni a carico del cuore e dei vasi sanguigni sono spesso presenti nella sindrome di Turner. L’anomalia più tipica è la stenosi dell’arco aortico (regione istmica) che spesso assume una rilevanza emodinamica e quindi necessita di un trattamento chirurgico con rimozione della parte interessata dal restringimento. Altre anomalie possono riguardare le valvole cardiache (aorta bicuspide) anche se non assumono una rilevanza clinica.
Ai fini assistenziali è molto importante che tali pazienti eseguano periodici controlli ecocardiografici, mentre esami più invasivi quali il cateterismo, l’angiografia e la scintigrafia devono essere effettuati solo quando necessari e su precisa indicazione dello specialista.
In età adulta o già in fase adolescenziale tali pazienti possono sviluppare una condizione di ipertensione che spesso non riconosce una causa precisa ma merita un attento monitoraggio ed una adeguata terapia farmacologica.
Tale condizione patologica sembra essere più frequente nei soggetti che presentano uno pterigium colli e quindi è probabile che alla base vi sia una alterazione comune a carico dei vasi linfatici.
Reni e sistema escretore
La patologia a carico di questo sistema è molto frequente e può riguardare sia i reni, che il sistema urinario o i vasi renali. Si tratta quasi sempre di una patologia malformativa e l’alterazione più tipica è il rene a ferro di cavallo, in cui i poli inferiori di entrambi i reni si fondono sulla linea mediana, davanti la colonna vertebrale. Altre anomalie includono malposizioni renali unilaterali o bilaterali, duplicazioni della pelvi o degli ureteri (doppio distretto renale). La maggior parte di tali malformazioni non assumono una rilevanza clinica e non necessitano di specifiche terapie ma talvolta possono predisporre verso infezioni delle vie urinarie ed in questo caso è indicato un trattamento medico tempestivo ed appropriato ed anche un monitoraggio strumentale (ecografia ogni 2 anni, salvo diversa indicazione dello specialista).

b) DISGENESIA OVARICA E SISTEMA RIPRODUTTIVO
Nella sindrome di Turner le ovaie si sviluppano regolarmente per le prime 14-16 settimane di età gestazionale, successivamente gli ovociti vanno incontro ad una rapida involuzione ed il tessuto gonadico viene sostituito da tessuto connettivo così da far assumere alle ovaie quell’aspetto definito a “benderella fibrosa” (streak gonads) . Tale processo è paragonabile, anche se molto più rapido, a quello che avviene nelle donne sane nel corso di numerose decadi e che porta progressivamente alla menopausa. Nella maggior parte dei soggetti con sindrome di Turner tale processo si è gia completato nei primi anni di vita (determinando amenorrea primaria) mentre in una minima percentuale di ragazze (5- 10%) le ovaie mantengono una funzione sufficiente per dare avvio al processo di sviluppo puberale e solo in pochi casi si può arrivare ad avere un menarca (primo ciclo mestruale) spontaneo che può persistere per un tempo imprecisato anche se spesso piuttosto breve (qualche anno).
In casi rarissimi sono state segnalate gravidanze spontanee portate a termine da donne affette da sindrome di Turner; il più delle volte si tratta di soggetti con corredo cromosomico a mosaico ma è stato segnalato anche qualche caso con monosomia. Questi eventi devono essere considerati eccezionali e la sindrome di Turner deve essere considerata come una condizione di infertilità permanente. E’ importante, però, precisare che le nuove tecniche di criopreservazione degli ovociti o di tessuto ovario e la fertilizzazione in vitro con ovociti di una donatrice hanno ampliato notevolmente le possibilità di procreazione di tali soggetti. Sebbene questi aspetti possano sollevare complessi problemi di ordine etico e morale, hanno certamente consentito di dare fiducia e speranza nel futuro alle adolescenti con sindrome di Turner.
La struttura anatomica dell’utero, della vagina e dei genitali esterni è normoconformata e sotto l’influenza degli ormoni sessuali (secrezione spontanea o terapia estroprogestinica) va incontro alle fisiologiche trasformazioni, acquisendo le proporzioni dei soggetti adulti. Talvolta può essere riscontrata un’ipertrofia clitoridea.

c) BASSA STATURA
Virtualmente tutte le pazienti con sindrome di Turner hanno un potenziale di crescita staturale ridotto, ma non tutte hanno una statura che ricade al di sotto dei limiti minimi di normalità e ciò è vero soprattutto per i casi con alta statura familiare dal momento che vi è una correlazione positiva tra statura del soggetto (anche con cromosomopatia) e la statura bersaglio familiare.
Il modello accrescitivo nella sindrome di Turner riconosce alcuni elementi comuni a tutte le pazienti ed esattamente: la crescita prenatale è spesso ridotta di circa 3 cm in lunghezza e 500 gr in peso ed anche i neonati pretermine spesso risultano piccoli per l’età gestazionale (SGA); talvolta il peso può risultare falsamente elevato per la presenza di una condizione di linfedema.
Nei primi anni di vita la statura sebbene inferiore alla media per età cronologica rientra nei limiti minimi di normalità (-2.0 DS o 3° percentile) ma attorno ai tre anni di vita si realizza la prima significativa deflessione della velocità di crescita staturale e la statura si porta al di fuori dei limiti di normalità (sotto il 3° centile o le -2.0 DS). Successivamente si ha un lungo periodo in cui la velocità di crescita si mantiene costante ed il deficit staturale, sebbene presente, non si aggrava ulteriormente fino all’epoca peripuberale. E’ proprio in questa fase, in cui dovrebbe realizzarsi l’accelerazione di crescita staturale sotto la spinta degli ormoni sessuali (estrogeni), che le ragazze con sindrome di Turner si discostano significativamente in termini accrescitivi dalle coetanee non affette ed è questo spesso un periodo in cui viene richiesta la consultazione specialistica a causa della concomitanza di due elementi di preoccupazione, la bassa statura ed il mancato avvio puberale.
La statura finale risulta francamente subnormale e si attesta mediamente attorno ai 143- 147 cm, la variabilità dipende sia dalle potenzialità genetiche della famiglia (bersaglio genetico o target) che delle eventuali terapie farmacologiche praticate e dai tempi d’inizio e conseguente durata di queste ultime.

SVILUPPO PSICO-INTELLETTIVO
Per lungo tempo si è ritenuto che le ragazze con sindrome di Turner avessero un’intelligenza media inferiore a quella della popolazione generale e quindi tale sindrome è stata associata alle cause note di ritardo mentale. In realtà studi più recenti non hanno confermato tali dati del passato ma hanno documentato la presenza di alcuni deficit specifici soprattutto nell’area visuo-spaziale e visuo-motoria che possono riflettersi in maggiori difficoltà scolastiche incontrate da tali ragazze in alcune discipline, quali la matematica, le lingue straniere o il disegno. Non si può escludere che un atteggiamento iperprotettivo assunto da tutti gli adulti che vengono in contatto con tali ragazze (familiari, insegnanti, amici e personale scolastico) possa influenzare negativamente o ritardare la maturazione psichica di tali adolescenti.

MALATTIE ASSOCIATE
I soggetti con sindrome di Turner presentano una particolare predisposizione verso le malattie autoimmuni, in particolare le disfunzioni della tiroide (tiroidite cronica linfocitaria e morbo di Graves), il diabete mellito, la celiachia (intolleranza al glutine), la vitiligine e quindi meritano degli screening annuali per la diagnosi precoce, spesso in fase preclinica, di tali patologie.

TERAPIA
Dopo aver accertato la diagnosi è necessario procedere ad un attento studio di tutte le possibili complicanze associate alla sindrome (Tabella 2).
Le terapie consigliate dipendono dall’età in cui viene posta la diagnosi e sono essenzialmente terapie ormonali volte a favorire il processo di crescita staturale e lo sviluppo puberale nei casi in cui ciò non dovesse avvenire spontaneamente.
La bassa statura viene vissuta sia dal soggetto affetto che dai genitori come il problema principale e per tale motivo vari trattamenti farmacologici sono stati sperimentati nel corso degli anni (estrogeni, steroidi anabolizzanti, ormone della crescita) ma solo l’ormone della crescita (GH) è attualmente riconosciuto come un farmaco efficace nel migliorare la statura definitiva.
Il GH è stato utilizzato per oltre 40 anni nei soggetti con deficit di GH ma fino al 1982, essendo di origine estrattiva (da ipofisi di cadavere), era disponibile in quantità limitata e soprattutto esponeva a gravi rischi i soggetti trattati per la possibilità di trasmissione di malattie infettive (encefalite a virus lenti); dopo quella data è stato possibile produrre il GH in laboratorio con tecniche di ingegneria genetica tali da consentire la produzione di quantità illimitate ed eliminare qualunque rischio di malattia per i soggetti trattati.
Il trattamento con GH si è dimostrato particolarmente vantaggioso nella sindrome di Turner sia a breve termine ossia nell’accelerazione della velocità di crescita staturale che a lungo termine ossia nel miglioramento della statura finale. Tale trattamento prevede delle somministrazioni quotidiane per via sottocutanea ad una posologia doppia rispetto a quella usata nel deficit di GH, ossia 0.4 mg/kg/settimana. La risposta alla terapia è correlata alle dosi impiegate, all’età di inizio e quindi alla durata della terapia. I possibili effetti collaterali non differiscono da quelli che possono verificarsi nei soggetti con deficit di GH ma il rischio è chiaramente maggiore se si tiene conto della predisposizione che tali soggetti presentano verso alcune complicanze metaboliche (diabete mellito). E’ stato, tuttavia, dimostrato come l’effetto negativo esercitato dal GH sulla tolleranza glucidica sia di tipo transitorio ed i livelli insulinemici che tendono ad innalzarsi sotto terapia con GH, si normalizzano dopo la sospensione del suddetto trattamento.
Molte pazienti con sindrome di Turner presentano un’insufficienza ovarica che non consente loro di avviare spontaneamente la pubertà ed altre hanno una funzionalità ovarica limitata nel tempo pertanto la maggior parte di esse deve necessariamente praticare terapia con estrogeni. Le formulazioni più utilizzate sono l’etinilestradiolo, l’estradiolo valeriato, gli estrogeni coniugati ed il 17-beta-estradiolo; tutti questi prodotti possono essere somministrati sia per bocca che per via transdermica (cerotto) ed anche se quest’ultima via è la più fisiologica perché offre il vantaggio di saltare la tappa di metabolizzazione epatica, è anche vero che le adolescenti accettano malvolentieri l’applicazione cutanea del cerotto. Il trattamento con estrogeni va iniziato nei tempi in cui fisiologicamente le ragazze avviano lo sviluppo puberale e comunque non posticipato oltre i 13 anni. La risposta clinica in termini di comparsa e progressione della ghiandola mammaria (stadi puberali secondo Tanner) è generalmente sufficiente per monitorare l’adeguatezza e l’efficacia della terapia e salvo specifiche indicazioni non sono richiesti esami laboratoristici. Dopo 1- 2 anni dall’avvio della suddetta terapia è consigliabile associare il progestinico a dosaggio adeguato per indurre il ciclo mestruale e mantenerlo con una regolare ciclicità. Il trattamento con ormoni sessuali riveste un’importanza fondamentale nel prevenire una riduzione del contenuto minerale osseo (osteoporosi) e le conseguenti fratture patologiche cui queste giovani sono particolarmente esposte.

CONCLUSIONI
Poichè i problemi di salute delle bambine adoelscenti con sindrome di Turner non tendono a risolversi negli anni ma anzi possono accentuarsi ed aumentare, è auspicabile che tali pazienti possano ricevere un’assistenza multidisiplinare di tipo olistico presso centri specializzati in cui specialisti con competenze diverse (endocrinologi, ginecologi esperti in fertilità, cardiologi, audiologi, chirurghi, psicologi) mettono in comune la propria professionalità, cultura ed esperienza.

Prof.ssa Maria Francesca Messina
Dott.ssa Teresa Arrigo
Prof. Filippo De Luca

Bibliografia

1) Gravholt CH. Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner syndrome. European Journal of Endocrinology 2004; 151: 657-687
2) Ranke MB, Saenger P. Turner’s syndrome. Lancet 2001; 358:309-14
3) Donaldson MD, Gault EJ, Tan KW, Dunger DB. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer. Archives Disease in Childhood 2006; 91 (6): 513-20
4) Sybert VP, Mc Cauley E. Turner’s syndrome. New England Journal of Medicine 2004; 351: 1227-38

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