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IPOFISITI

Autore: Prof.ssa De Bellis Annamaria

L’ipofisite linfocitaria (LYH) è una malattia autoimmune della ghiandola pituitaria (ipofisi) (1) che può compromettere la secrezione ormonale ipofisaria.
Si distingue in ipofisiti primarie ed ipofisiti secondarie (Tabella 1).
L’ipofisite primaria rappresenta un’entità patologica confinata esclusivamente alla regione ipofisaria a differenza delle  forme secondarie in cui il processo infiammatorio è innescato da un preciso agente eziologico infettivo o è espressione di malattie generalizzate. Da un punto di vista anatomo-patologico si distinguono 5 tipi di ipofisite primaria: linfocitaria, granulomatosa, xantomatosa, xanto-granulomatosa, necrotizzante (2). E ‘ancora discusso se queste forme siano entità realmente distinte oppure espressioni diverse della stessa patologia e, dal momento che condividono alcune caratteristiche, alcuni autori hanno ipotizzato una comune patogenesi autoimmune (3).
L’ipofisite autoimmune, o ipofisite linfocitaria (LYH), è una forma primaria di  ipofisite, in cui, come già accennato, l’infiammazione si limita alla sola ghiandola ipofisaria. La forma generalmente identificata come LYH è caratterizzata da un esteso infiltrato linfo-plasmacellulare a carico della ghiandola ipofisaria. Si definisce adenoipofisite linfocitica (LAH) un processo infiammatorio nel quale la disposizione dell’infiltrato coinvolge solo l’ipofisi anteriore, mentre nell’infundibulo-neuro ipofisite linfocitaria (LINH) tale processo interessa sia l’infundibulo che il lobo posteriore dell’ipofisi; infine nell’infundibulo-panipofisite linfocitaria (LIPH) è presente un coinvolgimento globale del lobo anteriore, di quello posteriore e dell’ infudibulum (4,5).
Un caso di panipopituitarismo con  infiltrazione linfoplasmacellulare pituitaria è stato descritto da Rapp e Pashkis nel 1953 (6), ma non fu classificato come patologia autoimmune in quanto il concetto di autoimmunità endocrina è stato introdotto qualche anno più tardi per la tiroidite di Hashimoto (7). Una patogenesi autoimmune per la LYH è stata suggerita anni dopo per la prima volta da  Gaudie e Pinkerton (8) che descrissero la comparsa di amenorrea post-partum e ipotiroidismo in una giovane donna  in seguito deceduta per  crisi surrenalica acuta da iposurrenalismo secondario in corso di appendicectomia. L’autopsia evidenziò una massiva infiltrazione linfo-plasmacellulare a carico dell’ipofisi e della tiroide nonchè atrofia dei surreni. Dopo questa prima descrizione alcuni case report sono stati segnalati in letteratura, ma  studi originali sono stati molto rari e generalmente di piccole dimensioni.
Nel corso degli ultimi anni il numero dei casi segnalati è notevolmente aumentato probabilmente grazie al miglioramento della diagnostica di imaging. Tuttavia al momento la LYH è ancora poco considerata e la sua reale incidenza e prevalenza è sottostimata (9). Il motivo di misdiagnosi è la variabilità della storia naturale della malattia, caratterizzata dalle differenti espressioni cliniche e dalle numerose modificazioni temporali delle caratteristiche morfologiche, cliniche, funzionali ed immunologiche.
In alcune malattie endocrine la presenza di infiltrato  linfocitario nelle ghiandole interessate può essere provata in modo relativamente facile a causa del semplice approccio alla ghiandola (10). Per quanto riguarda la LYH, riscontri istopatologici, inizialmente su studi autoptici o bioptici post-chirurgici, sono stati ottenuti più recentemente mediante la biopsia pituitaria per via transfenoidale, ritenuta fino ad oggi il gold standard diagnostico per la LYH e le cui caratteristiche sono rappresentate da un processo infiammatorio con diffusa infiltrazione di linfociti, plasmacellule e macrofagi (9). L’ipotesi autoimmunitaria nella patogenesi dell’ipofisite linfocitaria oltre che dai dati istologici è sostenuta dal riscontro di caratteristiche alterazioni morfologiche di tale regione alla risonanza magnetica nucleare (RMN), nonché dall’associazione in più del 50% dei casi di ipofisite con altre malattie autoimmuni organo-specifiche e dal riscontro di anticorpi anti ipofisi (11).
Per quanto riguarda le caratteristiche morfologiche di imaging esse possono spesso essere suggestive di LYH; in particolare nei pazienti con sintomi o segni connessi all’allargamento dell’ipofisi, spesso la risonanza magnetica (RM) è in grado di differenziare la LYH dagli adenomi ipofisari, anche se talvolta  il quadro tende a sovrapporsi. Nei  pazienti con LYH, la RM ipofisaria di solito mostra un allargamento con estensione sovrasellare simmetrica della ghiandola che può spostare il chiasma ottico, mentre nei pazienti con adenoma ipofisario è presente un allargamento asimmetrico dell’ipofisi con deviazione del peduncolo (12).
La frequente associazione con altre malattie autoimmuni e la possibile presenza di altri autoanticorpi organo-specifici in pazienti con LYH è un ulteriore argomento a sostegno un coinvolgimento autoimmune in questa malattia (11). Questo è anche suffragato dalla buona risposta alla terapia immunosoppressiva e la comparsa di cicli di remissione e di recidiva frequentemente osservata nel corso della storia naturale della malattia, in analogia a quello descritto per altre malattie autoimmuni. In realtà, la LYH è frequentemente associata a malattie autoimmuni endocrine e non endocrine. L’associazione più comune è con la tiroidite di Hashimoto o morbo di Graves (13). Inoltre è stata descritta l’associazione con diabete insipido centrale, diabete mellito tipo 1, morbo di Addison, ipoparatiroidismo, gastrite cronica atrofica, anemia perniciosa; meno frequentemente la LYH può essere associata a lupus eritematoso sistemico, epatite autoimmunecirrosi biliare primitiva.

ANTICORPI ANTI IPOFISI
Anticorpi organo-specifici sono buoni indicatori di molte malattie endocrine autoimmuni. Gli anticorpi anti ipofisi (APA) non sono ancora considerati buoni marker di LYH a causa di varie difficoltà metodologiche, cliniche e interpretative. Infatti, l’impiego di metodi diversi nel rilevamento degli APA con conseguenti risultati contrastanti ha pregiudicato in passato  la rilevanza clinica di questi anticorpi. Sulla base di queste differenze tra varie metodiche, quali l’immunoblotting e il i radioligand, di recente abbiamo effettuato una rivalutazione degli APA, mediante immunofluorescenza (Figura 1): la presenza degli APA è stata correlata a vari gradi di disfunzione ipofisaria; in particolare quando gli APA sono presenti a titolo elevato sembrano essere specifici marker di coinvolgimento autoimmune ipofisario in adulti e bambini con deficit di GH idiopatico e in adulti con ipogonadismo ipogonadotropo o deficit di ACTH idiopatici (14). La caratterizzazione successiva degli APA con tecnica di doppia immunofluorescenza ha permesso di dimostrare che le cellule somatotrope le gonadotrope e le cellule secernenti ACTH sono il bersaglio di questi anticorpi nei sieri di pazienti affetti dai sopradetti deficit. Allo scopo di migliorare ulteriormente il ruolo predittivo degli APA per l’insorgenza di un futuro ipopituitarismo, è stata effettuata una valutazione di questi anticorpi, non solo in base al titolo, ma anche al modello di immunostaining. Questa valutazione combinata di entrambi i parametri ha consentito di identificare  pazienti a più alto rischio di disfunzione ipofisaria autoimmune, richiedendo pertanto una stretta sorveglianza ipofisaria allo scopo di rivelare una fase preclinica di ipopituitarismo ed eventualmente interrompere terapeuticamente la progressione della  malattia clinicamente evidente (15).

STORIA NATURALE
In analogia ad altre malattie autoimmuni la storia naturale della LYH segue diverse fasi: l’infiammazione iniziale con allargamento della ghiandola corrisponde al periodo dei sintomi da effetto massa e, in particolare deficit ormonali subclinici che possono essere evidenziati da specifici test dinamici. La successiva distruzione dei tessuti e atrofia sono associati ad ipopituitarismo permanente (16). Tuttavia, in alcuni casi il decorso della malattia può essere piuttosto insidioso e sono stati riportati casi di recidiva/remissione LYH (17). Infatti  il processo infiammatorio può essere auto-limitante e il follow-up radiologico può mostrare una regressione nell’arco di circa 2 anni.
Può infine associarsi a diabete insipido centrale (CDI) completo o parziale.

DIAGNOSI
La LYH deve essere sospettata nei pazienti con iperprolattinemia, cefalea, alterazione del campo visivo, sintomi di ipopituitarismo soprattutto in donne in gravidanza e nel post-partum. Una diagnosi presunta di LYH può essere fatta oltre che con i dati clinici e di laboratorio anche mediante studi di imaging, ma la conferma richiede l’esame istopatologico, vale a dire la biopsia ipofisaria. Tuttavia, questa procedura è invasiva e non sempre fattibile. Inoltre, nonostante il recente sviluppo di tecniche sofisticate di imaging, la diagnosi di LYH alla risonanza magnetica resta problematica, poiché le conclusioni morfologiche di LYH su MRI possono sovrapporsi spesso con quelli di adenoma ipofisario (18).
Per questo motivo il rilevamento degli APA potrebbe essere utile per la diagnosi di LYH; in particolare la presenza degli APA a titoli elevati permette una diagnosi inequivocabile di LYH attiva, mentre il riscontro degli  APA a bassi livelli potrebbe suggerire la diagnosi di possibile LYH di lunga durata. L’assenza degli APA non può escludere la possibilità di origine autoimmune della malattia, poiché gli autoanticorpi eventualmente presenti in passato, possono negativizzarsi nel tempo.

TERAPIA
Prima di intraprendere qualsiasi terapia nella LYH, sono importanti due importanti considerazioni:  in primo luogo, le diverse espressioni di questa malattia autoimmune richiedono differenti strategie terapeutiche; in secondo luogo, poiché si può osservare un’eventuale remissione spontanea durante la storia naturale della LYH, il miglioramento che si verifica dopo il trattamento chirurgico o medico può essere correlato a risoluzione spontanea piuttosto che al trattamento stesso. Per questo motivo un attento follow-up è consigliabile in pazienti senza sintomi di espansione extrasellare o di iposurrenalismo importante. Infatti, poiché la maggior parte dei decessi nei pazienti con LYH sono stati attribuiti a insufficienza surrenalica non trattata, la terapia sostitutiva con  glucocorticoidi è essenziale nella fase acuta. La terapia comporta la sostituzione ormonale ipofisaria in caso di ipopituitarismo; poiché non è raro il riscontro di una risoluzione di alcuni o di tutti i deficit ipofisari,  i pazienti che inizialmente sono stati sottoposti a trattamento sostitutivo devono essere ritestati successivamente  per evitare terapie non più necessarie (17). Inoltre, in alcuni casi la terapia sostitutiva ormonale ipofisaria potrebbe agire come un “isohormonal terapy”, nel determinare il ripristino della funzione ipofisaria in LYH. In particolare, come dimostrato in altre malattie autoimmuni (19) anche nella LYH, quando la ghiandola pituitaria non è completamente e irreversibilmente distrutta, un feed-back di inibizione della funzione ipofisaria  potrebbe  diminuire l’esposizione di putativi autoantigeni ipofisari pituitari al ulteriori attacchi immuni. Glucocorticoidi o altri farmaci antinfiammatori ed immunosoppressori (metotrexate, ciclosporina A e azatioprina) sono stati indicati come trattamento medico, ma la loro efficacia a lungo termine deve essere ancora confermata (20,21). Il trattamento chirurgico per via transfenoidale, è utile per confermare la diagnosi, ma è anche molto efficace perché determina la decompressione della massa sellare risolvendo  prontamente la cefalea e i deficit visivi  per cui è necessario nei pazienti con sintomi e/o segni di compressione grave (2). In alcuni casi la biopsia ipofisaria può essere sia diagnostica che terapeutica, perché dopo questa procedura un progressivo recupero della funzione pituitaria può essere osservato (11).

Prof.ssa Annamaria De Bellis

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