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TERAPIA CON LEVOTIROXINA LIQUIDA PER L’IPOTIROIDISMO

TERAPIA CON LEVOTIROXINA LIQUIDA PER L’IPOTIROIDISMO

Dott.  Andrioli Massimiliano

La terapia dell’ipotiroidismo alla luce delle nuove formulazioni di levotiroxina liquida: compresse, fiale, capsule molli e nuove formulazioni. Quali novità.

INTRODUZIONE
Il trattamento dell’ipotiroidismo è attualmente basato sulla somministrazione della levotiroxina sodica (L-T4), prodotto sostanzialmente identico all’ormone tiroideo naturale, che grazie all’azione delle desiodasi viene trasformato nell’ormone attivo, la triiodotironina (T3). La levotiroxina è uno dei farmaci più prescritti al mondo, abitualmente commercializzato in formulazione solida sotto forma di compresse (Eutirox, Tirosint, Levotiroxina), in Italia prescrivibili in fascia A, e quindi a carico del Sistema Sanitario Nazionale. Le compresse si assumono per bocca, quotidianamente. La lunga emivita del farmaco, (circa 7 giorni in condizione di eutiroidismo, 9-10 giorni in caso di ipotiroidismo o gravidanza), tuttavia, evita problematiche importanti in caso di sporadiche inosservanze nell’assunzione giornaliera.

ASSORBIMENTO
Per un adeguato assorbimento, però, la compressa richiede una fase di dissoluzione (solubilizzazione degli eccipienti solidi) propedeutica al passaggio della levotiroxina attraverso la parete intestinale e, quindi, al circolo ematico. L’acidità gastrica è inizialmente fondamentale per rimuovere lo ione sodio dalla molecola di partenza della T4 riportandola alla forma nativa e liposolubile. Successivamente, il farmaco viene assorbito nell’intestino tenue (il 21% nel duodeno, il 45% nel digiuno e il 34% nell’ileo, rispettivamente). L’assorbimento dura circa tre ore, con un picco di assorbimento iniziale alla prima ora (figura1).
Il processo di assorbimento sopradescritto, tuttavia, può essere influenzato da molteplici fattori:

Cibo
Il cibo rappresenta il primo interferente negativo sull’assorbimento dell’ormone tiroideo. Tutti gli alimenti possono interferire con l’assorbimento della levotiroxina, in particolare il caffè, le fibre e la soia. Non è chiaro se ciò dipenda dalla necessità di mantenere un pH gastrico ottimale non alterato dal cibo e/o da una diretta interferenza sull’assorbimento a livello dell’intestino. In ogni modo il cibo, mescolandosi alla T4 nel tubo digerente, ne riduce significativamente l’assorbimento, soprattutto a livello duodenale. Per questo motivo si suggerisce di rispettare almeno 30 minuti di digiuno dopo aver assunto la levotiroxina. E’ dimostrato, infatti, che se il farmaco è assunto rigorosamente a digiuno, la dose giornaliera del farmaco può essere significativamente ridotta. E per “assunzione a digiuno” si intende a stomaco completamente vuoto, e non necessariamente che l’assunzione sia  mattutina. Infatti, alcuni studi hanno dimostrato la validità dell’assunzione serale dell’ormone. Va segnalato, tuttavia, che proprio il tempo di digiuno, oltre a non essere sempre sufficiente a garantire la dissoluzione del farmaco in forma solida, rappresenta la causa più importante di ridotta compliance alla terapia con L-T4 da parte del paziente.

Acidità gastrica
Come detto l’acidità gastrica è fondamentale per rimuovere lo ione sodio e riportare la L-T4 alla forma nativa liposolubile. Pertanto tutte le condizioni riducenti l’acidità gastrica possono ridurre l’assorbimento e l’efficacia terapeutica della levotiroxina.

Farmaci
I farmaci che possono interferire sui livelli ematici di tiroxina sono numerosi: a) Ipolipemizzanti (colestiramina e colestipolo): riducono l’assorbimento della T4 dall’intestino al sangue (distanza temporale consigliata per l’assunzione: almeno 4-5 ore); b) Anti-acidi, inibitori di pompa protonica, preparati a base di ferro, farmaci contenenti calcio e alluminio: interferiscono con la fase gastrica della tiroxina e ne possono ostacolare il successivo assorbimento a livello intestinale (distanza temporale dalla LT4 per l’assunzione: almeno 3 ore); c) Contraccettivi orali o estrogeni: possono aumentare il fabbisogno di tiroxina in quanto aumentano le concentrazioni della proteina Thyroid Binding Globulin (TBG) che lega gli ormoni tiroidei; potrebbero essere necessari aggiustamenti posologici in corso di trattamento; d) Anti-epilettici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale): accelerano il catabolismo epatico della tiroxina riducendo l’attività delle desiodasi; e) Rifampicina: agisce con le stesse modalità degli anti-epilettici; f) Amiodarone e propanololo: possono ritardare il catabolismo della tiroxina a livello epatico; g) L’anti-depressivo sertralina e gli anti-malarici clorochina e proguanile: riducono l’efficacia della levotiroxina e aumentano il livello sierico del TSH.

Malassorbimento
Tutte le condizioni di malassorbimento (celiachia, intolleranza al lattosio, malattie intestinali infiammatorie croniche, parassitosi) possono ridurre l’assorbimento dell’ormone tiroideo.

Bioequivalenza
Va considerato che le varie preparazioni di L-T4, a parità di principio attivo, possono avere una differenza negli eccipienti e nei processi di produzione in grado di condizionarne la farmacocinetica.

NUOVE FORMULAZIONI
Una recente innovazione è rappresentata dalla formulazione orale di levotiroxina liquida. Il principio attivo, già in soluzione, non ha bisogno della fase di dissoluzione gastrica e pertanto l’assorbimento della levotiroxina liquida avviene in maniera molto più rapida (figura1). Quest’aspetto consente la netta riduzione dei tempi di attesa tra l’assunzione del farmaco e la prima colazione poiché, quando il cibo arriva nell’intestino tenue, l’assorbimento della levotiroxina liquida (T4) è già in gran parte avvenuto.
In sostanza, le formulazioni liquide di LT4 migliorano indubbiamente la compliance terapeutica da parte del paziente. Uno studio preliminare, addirittura, ha evidenziato come l’assunzione di levotiroxina liquida possa essere efficace anche se assunta insieme al caffè o in prossimità di questo. Ciò sarebbe imputabile alla maggiore stabilità della formulazione liquida alle alte temperature del caffè rispetto a quella solida. Tuttavia, si tratta di dati preliminari che necessitano di conferme.
Un altro vantaggio della levotiroxina liquida, inoltre, è costituito dall’indipendenza dall’acidità gastrica e dalla ridotta interferenza con altri farmaci, che consentono un miglior assorbimento anche nelle condizioni di malassorbimento (celiachia, malattie intestinali croniche etc.).
Infine, l’impiego della formulazione liquida di L-T4 può essere utile in particolari categorie di pazienti che non possono assumere le compresse (disfagici, bambini con idiosincrasia per le compresse, intolleranza per gli eccipienti, pazienti alimentati con sondino naso-gastrico).
La formulazione orale liquida della levotiroxina è attualmente disponibile in gocce (Tirosint gocce) o in fiale (Tirosint fiale) o in capsule molli (Tiche, Syntroxine). La nuova formulazione di L-tiroxina in capsule molli migliora ulteriormente le possibilità terapeutiche nei pazienti affetti da ipotiroidismo in quanto associa ai vantaggi della formulazione liquida anche le comodità della capsula (praticità e trasportabilità per chi viaggia o assume il farmaco). Le capsule molli consistono di un involucro in gelatina (soft-gel non contenente lattosio o glutine) che contiene all’interno la tiroxina veicolata in un liquido idrofilico.
La levotiroxina liquida in capsule molli esiste in molti dosaggi e ciò la rende particolarmente adatta ai pazienti anziani o con politerapia farmacologica, che faticano a seguire schemi terapeutici complessi. Syntroxine è attualmente disponibile nei dosaggi da 12.5, 25, 50, 75, 100, 125, 150 μg. Tiche, invece, è attualmente disponibile in ben dodici dosaggi: 13, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 μg. Le capsule molli, per il momento, sono prescrivibili solo in fascia C e quindi con costo a carico del paziente.

TRATTAMENTO COMBINATO (T4+T3)
Alcune evidenze scientifiche indicano che la levotiroxina in monoterapia non sia sempre in grado di assicurare lo stato di eutiroidismo in tutti i tessuti contemporaneamente, suggerendo un possibile impiego della terapia combinata Levotiroxina (T4) + Liotironina (T3).
Sono attuamente disponibili alcune formulazioni precostituite in frazioni fisse di tetraiodotironina (Levotiroxina sodica, T4) e triiodotironina (Liotironina sodica, T3): Tiroide Ibsa 33 (T4 19,54 mcg + T3 5,69 mcg), Tiroide Ibsa 125 (T4 74 mcg + T3 21.4 mcg).
Tuttavia, sebbene alcuni studi abbiano dimostrato una maggior preferenza da parte dei pazienti e migliori profili metabolici per la terapia combinata, le evidenze scientifiche suggeriscono che questa non è generalmente superiore alla monoterapia con levotiroxina. Pertanto la monoterapia con levotiroxina rimane il trattamento standard per l’ipotiroidismo ma, in pazienti selezionati, può anche essere presa in considerazione la terapia combinata.
Anche le ultime linee guida americane sullo standard di cura dell’ipotiroidismo confermano che non vi sono prove sulla superiorità di terapie alternative quali la terapia combinata levotiroxina-liotironina o la terapia con estratto di tiroide, comparate con la levotiroxina in monoterapia.

Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

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BIBLIOGRAFIA
Benvenga S, et al. Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid 2008, 18: 293-301.
– Perez CL, et al. Serum thyrotropin levels following levothyroxine administration at breakfast. Thyroid 2013, 23: 779-84.

Cappelli C, et al. Oral liquid levothyroxine treatment at breakfast: a mistake? Eur J Endocrinol 2013, [Epub ahead of print October 12, 2013 EJE-13-0693].
– Vita R, et al. A novel formulation of L-thyroxine (L-T4) reduces the problem of L-T4 malabsorption by coffee observed with traditional tablet formulations. Endocrine 2013, 43: 154-60.
Commissione Farmaci AME. Terapia con levotiroxina: condizioni fisiopatologiche e farmacologiche interferenti con l’assorbimento. AME news farmaci n 27/2013.
Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD, Cappola AR, Celi FS, Cooper DS, Kim B, Peeters R, Rosenthal MS, Sawka A. Guidelines for the treatment of hypothyroidism. Thyroid. 2014 Sep 29.
– Wiersinga WM. Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10(3):164-74. doi: 10.1038/nrendo.2013.258.
– Escobar-Morreale HF1, Botella-Carretero JI, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. Treatment of hypothyroidism with combinations of levothyroxine plus liothyronine. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Aug;90(8):4946-54. Epub 2005 May 31.
– Negro R, Valcavi R, Agrimi D, Toulis K. Levothyroxine liquid solution versus tablet for replacement treatment in hypothyroid patients. Endocr Pract. 2014 Sep 1;20(9):901-6. doi: 10.4158/EP13378.OR.
– Bolk N, Visser TJ, Nijman J, Jongste IJ, Tijssen JG, Berghout A. Effects of evening vs morning levothyroxine intake: a randomized double-blind crossover trial. Arch Intern Med. 2010 Dec 13;170(22):1996-2003. doi: 10.1001/archinternmed.2010.436.