L’ipogonadismo femminile (ipogonadotropo o ipergonadotropo) ha molteplici opzioni terapeutiche; in questo articolo vengono descritte le princiali terapie attualmente disponibili.
INTRODUZIONE
Le gonadi rappresentano gli organi riproduttivi, i quali svolgono sia una funzione gametogenica che endocrina.
Nelle donna sono rappresentate dalle ovaie, nelle quali possiamo indentificare come unità morfofunzionale i follicoli, che possono essere distinti, a loro volta, in primordiali e in fase di maturazione. Alla nascita ogni donna possiede un bagaglio di circa 2 milioni di follicoli primordiali, il cui numero si riduce progressivamente fino alle 300.000 unità raggiunte alla pubertà. Durante il periodo fertile, ogni giorno una parte di essi viene reclutata ed entra nella fase di accrescimento; in ciascun ciclo mestruale mentre il follicolo destinato all’ovulazione procede nella maturazione, i restanti subiscono un processo di atresia. Durante tale processo di maturazione le cellule del follicolo prescelto acquisiscono la sensibilità recettoriale nei confronti degli ormoni ipofisari coinvolti nella regolazione del ciclo ovarico e necessari per la selezione del follicolo dominante (FSH, LH) e successivamente la capacità di sintetizzare e secernere ormoni steroidei. Gli estrogeni prodotti dalle cellule della granulosa (cellule che circondano l’antro all’interno del quale è contenuto l’ovocita) sono il risultato dell’aromatizzazione degli androgeni secreti dalla cellule tecali-interstiziali ovariche. L’LH stimola la steroidogenesi, mentre l’FSH regola l’attività aromatasica. Dopo l’ovulazione, il follicolo si trasforma in corpo luteo, principale fonte di progesterone, necessario per la preparazione dell’endometrio ad accogliere l’eventuale embrione in caso di fecondazione dell’ovocita. Gli estrogeni sono necessari per lo sviluppo del sistema riproduttivo femminile, per l’induzione e il mantenimento dei caratteri sessuali secondari e la follicologenesi.
DEFINIZIONE
Si definisce ipogonadismo la condizione di deficit della funzione gametogenica ed endocrina dell’ovaio. Quando alla base di tale condizione vi è un’insufficienza primitiva ovarica si parla di ipogonadismo ipergonadotropo, mentre se la sede dell’alterazione è ipotalamo-ipofisaria, l’ipogonadismo viene definito ipogonadotropo.
EZIOPATOGENESI E CLINICA
L’alterazione della capacità secretiva endocrina da parte dell’ovaio si ripercuote, in prima istanza, sulla ciclicità mestruale.
Viene definita amenorrea l’assenza di flussi mestruali in una donna in età fertile; può essere distinta in primaria, rappresentata dalla mancata comparsa del menarca all’età di 16 anni in presenza di un normale sviluppo dei caratteri sessuali secondari oppure all’età di 14 anni in assenza di caratteri sessuali secondari, e secondaria, caratterizzata dalla mancanza del flusso mestruale per 3 cicli consecutivi in caso di pre-esistente quadro di oligomenorrea o per 6 mesi in caso di pregressi cicli mestruali regolari. L’amenorrea primaria con assenza di maturazione sessuale può essere ricondotta ad insufficienza ovarica o ipotalamo-ipofisaria su base genetica oppure ad alterazioni organiche e/o funzionali acquisite in età pre-puberale. Alla base dell’amenorrea secondaria può esservi un esaurimento funzionale ovarico per cause genetiche, autoimmuni o iatrogene oppure un deficit ipotalamo-ipofisario acquisito in epoca post-puberale da ricondurre a cause funzionali (stress, calo ponderale, malnutrizione, esercizio fisico intenso) od organiche (tumori, necrosi, malattie infiltrative, chirurgia, radioterapia). Le manifestazioni cliniche rientrano nella definizione di sindrome climaterica e sono rappresentate dai segni e sintomi dell’ipoestrogenismo come vampate di calore e secchezza della mucosa vaginale associata a dispaurenia. Prenota on line una visita endocrinologica.
DIAGNOSI
In presenza di amenorrea secondaria, dopo aver escluso una gravidanza mediante dosaggio delle β-hCG, è opportuno effettuare il dosaggio della prolattina, per escludere la presenza di iperprolattinemia, e sottoporre la paziente al MAP test che consiste nella somministrazione di 10 mg di medrossiprogesterone acetato per os per 5 giorni; la comparsa di un sanguinamento simil-mestruale entro 5-7 giorni dalla sospensione del MAP indica che la secrezione estrogenica endogena è preservata e che l’utero risulta responsivo alla stimolazione progestinica. L’assenza di sanguinamento, invece, depone per una condizione di ipoestrogenismo o di endometrio non responsivo. A questo punto, Il dosaggio delle gonadotropine risulterà fondamentale per l’effettuazione della diagnosi differenziale: valori elevati sono indicativi di ipogonadismo ipergonadotropo, poiché l’insufficiente secrezione ormonale da parte dell’ovaio porta ad un mancato feedback negativo sulle gonadotropine ipofisarie. Nelle pazienti giovani sarà opportuno eseguire l’esame del cariotipo per escludere le varianti della disgenesia gonadica. Se i livelli di gonadotropine risultano bassi o normali, l’esecuzione del test agli estroprogestinici permetterà di discriminare tra ipogonadismo ipogonadotropo (comparsa di sanguinamento) e alterazioni uterine (assenza di sanguinamento). L’ipogonadismo ipogonadotropo andrà ulteriormente indagato mediante un’accurata anamnesi, l’esecuzione di una RMN della sella turcica e il dosaggio delle altre tropine ipofisarie.
In assenza dei caratteri sessuali secondari, in presenza di un ipergonadismo ipergonadotropo, l’esame obiettivo, l’ecografia pelvica e l’esame del cariotipo orienteranno la diagnosi, mentre in caso di ipogonadismo ipogonadotropo, la RMN della sella turcica e l’esame clinico con valutazione della soglia olfattiva permetteranno di individuare le più comuni cause organiche di alterazioni ipotalamo/ipofisarie. Prenota on line un’ecografia pelvica.
TERAPIA
Nelle pazienti con amenorrea primaria da insufficienza ovarica è necessario indurre la pubertà somministrando estrogeni a partire dai 10-11 anni, cominciando con basse dosi da incrementare progressivamente nell’arco dei 2-3 anni successivi, al fine di garantire un’estrogenizzazione graduale che non comprometta il raggiungimento della statura finale causando una prematura saldatura delle epifisi delle ossa lunghe. Le formulazioni estrogeniche in commercio da utilizzare per indurre la pubertà sono rappresentate da preparati a base di:
- 17β-estradiolo naturale da assumere per os al dosaggio iniziale di 5 mcg/Kg/die, da aumentare progressivamente di 5 mcg/Kg/die ad intervalli semestrali fino alla dose media di 2 mg/die;
- 17β-estradiolo naturale per via transdermica iniziando con l’applicazione di 1-6.2 µg, pari a 1/8 o 1/4 di un cerotto da 25 µg/24h, aumentabile di 3.1-6.2 µg/24h ogni 6 mesi;
- Etinil-estradiolo da assumere per os al dosaggio iniziale di 0,1 mcg/Kg/die, da aumentare progressivamente di 0,1 mcg/kg/die ad intervalli semestrali fino alla dose media di 20-30 mcg/die;
- Estrogeni coniugati da assumere per os al dosaggio iniziale di 0.1625 mg/die, da aumentare progressivamente ogni 6-12 mesi.
La formulazione preferibile da utilizzare in questa fascia d’età risulta quella trans-dermica.
La terapia sostitutiva dovrebbe prevedere la sola assunzione degli estrogeni per 12-18 mesi, fino alla adeguata maturazione endometriale e mammaria (comparsa di sanguinamento vaginale e raggiungimento del IV° stadio secondo Tanner), quando sarà opportuno aggiungere un progestinico a partire dal 14° giorno del ciclo mestruale per 10-12 giorni (Medrossiprogesterone acetato 10 mg/die; Progesterone micronizzato 200 mg/die). Una volta raggiunta la completa estrogenizzazione, con maturazione della mammella fino al V° stadio secondo Tanner, può essere valutata la somministrazione di una pillola monofasica.
In caso di ipogonadismo insorto in età adulta con amenorrea secondaria, la terapia sostitutiva ha lo scopo di mantenere i caratteri sessuali secondari e prevenire le complicanze della carenza estrogenica. La terapia sostitutiva prevede l’utilizzo di una formulazione estroprogestinica da somministrare secondo uno schema ciclico o continuativo. Nelle pazienti isterectomizzate, è sufficiente il solo contributo estrogenico.
Al fine di scegliere la formulazione più adatta, è importante tenere presente che gli estrogeni somministrati per via orale vengono metabolizzati per il 60-90% a livello epatico. L’utilizzo delle formulazioni transdermica (1 cerotto a base di etinilestradiolo/progestinico a settimana per 3 settimane con 4a settimana libera) e vaginale (anello intravaginale da rimuovere dopo 3 settimane e riposizionare al termine della 4a settimana), in grado di by-passare il circolo portale epatico, comporta una riduzione della sintesi di fattori procoagulanti e di proteine della fase acuta, fattori che contribuiscono ad incrementare il rischio cardiovascolare. Gli estrogeni orali determinano, inoltre, una riduzione della concentrazione di IGF-I, che non si osserva nelle pazienti trattate con le altre formulazioni. Tale effetto negativo risulta rilevante nelle pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo affette da ipopituitarismo che necessitano, quindi, del trattamento sostitutivo con GH: nel caso in cui si decidesse di utilizzare la formulazione orale, sarà necessario impiegare dosi maggiori di GH al fine di ottenere la stessa efficacia terapeutica in termini di IGF-I.
In caso di desiderio di fertilità in pazienti affette da ipogonadismo ipergonadotropo, l’insufficienza ovarica si ripercuote irreversibilmente anche sulla funzione gametogenica, per cui la riproduzione assistita con ovodonazione rappresenta l’unica soluzione finalizzata all’ottenimento di una gravidanza. Requisito fondamentale di tutti i programmi di riproduzione assistita è, infatti, la presenza di follicoli in grado di rispondere alla stimolazione ormonale. Prenota on line una visita ginecologica.
Nelle pazienti affette da ipogonadismo ipogonadotropo che desiderino una gravidanza è necessario indurre l’ovulazione. Le strategie terapeutiche differiscono a seconda del livello dove è localizzata la lesione responsabile del deficit gonadotropinico. Nelle pazienti affette da lesioni a livello ipotalamico può essere proposto l’utilizzo di protocolli di induzione con GnRH pulsatile o con gonadotropine.
Nelle pazienti affette da patologie ipofisarie (negli studi clinici le pazienti sono state identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1.2 UI/L), il prodotto di prima scelta è rappresentato dalle gonadotropine (FSH, LH, hCG): un iniziale pre-trattamento con LH ricombinante o con β-hCG garantisce un’adeguata androgenizzazione tecale necessaria per la successiva aromatizzazione FSH-indotta, indispensabile per la maturazione ovocitaria.
A gravidanza avviata, la placenta è in grado di assicurare le necessità endocrino-funzionali dell’unità feto-placentare.
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Dott.ssa Silvia Carocci
e
Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio
Centro EndocrinologiaOggi, Roma
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Bibliografia
– Ipogonadismo femminile – Endowiki
– Amenorree – Endowiki
– Monaco F. – Endocrinologia Clinica – IV Edizione
DIC
2018