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IPOSURRENALISMO (MALATTIA DI ADDISON)

Autore: Dott. Andrioli Massimiliano

Con iposurrenalismo si intende l’insieme delle condizioni caratterizzate da una ridotta e/o insufficiente funzione del surrene (o meglio della corticale del surrene).
Questo può essere conseguenza di un processo distruttivo della ghiandola surrenalica (iposurrenalismo primario o malattia di Addison) o di una scarsa stimolazione della stessa da parte dell’ipofisi (iposurrenalismo secondario) o dell’ipotalamo (iposurrenalismo terziario).
Nelle forme primarie il quadro clinico è sostenuto da una carente produzione di glucocorticoidi, androgeni e mineralcorticolidi.
Nelle forme secondarie e terziarie, invece, predomina il deficit di glucocorticoidi.

IPOSURRENALISMO PRIMARIO
Noto anche come malattia di Addison, si tratta di una malattia rara che consegue al malfunzionamento primario della ghiandola surrenalica.

EZIOLOGIA
Le diverse cause del morbo di Addison possono essere divise nelle seguenti categorie:
1) distruzione della ghiandola surrenale;
2) difetti enzimatici della steroidogenesi;
3) alterato sviluppo del surrene;
4) difetti recettoriali/post recettoriali;
5) iatrogene.

1) distruzione della ghiandola surrenale
In passato la causa distruttiva più frequente era un’infezione tubercolare.
Oggi, invece, sono più frequenti le forme autoimmuni con produzione di autoanticorpi contro il surrene. Spesso si può associare con malattie autoimmuni di altre ghiandole (Sindromi Autoimmuni Polighiandolari).
Fra le altre cause di degenerazione surrenalica che possono causare iposurrenalismo ricordiamo: l’adrenoleucodistrofia (caratterizzata dall’accumulo di acidi grassi a lunghissima catena, VLCFA) nel sistema nervoso centrale, nel testicolo e nel surrene; le metastasi; quadri emorragici acuti; malattie infiltrative (istoplasmosi, blastomicosi, sarcoidosi, amilioidosi, emocromatosi).

2) difetti enzimatici della steroidogenesi
Un difetto genetico degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi determinano le sindromi adrenogenitali, la più frequente delle quali è il deficit di 21 idrossilasi, in cui il deficit assoluto di glicocorticoidi può comportare iposurrenalismo.

3) alterato sviluppo del surrene
Fra questi ricordiamo l’ipoplasia surrenalica congenita, malattia molto rara dovuta ad una mutazione del gene DAX-1 coinvolto nella maturazione e nello sviluppo del surrene e delle gonadi.

4) difetti recettoriali/post recettoriali
Entità molto rare dovute o a resistenza all’ACTH (deficit familiare di glucocorticoidi e sindrome della tripla A) o a resistenza dei glucocorticoidi.

5) iatrogena
In questo caso l’insufficienza surrenalica è causata da interventi chirurgici (surrenectomia bilaterale), da farmaci inibitori della steroidogenesi surrenalica (mitotane, aminoglutetimide, metopirone, ketokonazolo). Anche il mifepristone  (RU486 o pillola del giorno dopo) può causare iposurrenalismo.

CLINICA
L’insufficienza surrenalica si può manifestare in modi diversi a seconda della causa.
Nelle forme idiopatiche o invasive la progressione è lenta e graduale: inizialmente la produzione di glicocorticoidi è conservata in condizioni basali ma può essere insufficiente in condizioni di stress. Quando il processo distruttivo interessa oltre il 90% della ghiandola si ottiene il quadro di insufficienza surrenalica cronica con deficit sia dei glicocorticoidi che dei mineralocorticoidi.
Nel caso di eventi acuti, invece, il quadro clinico è quello dell’insufficienza surrenalica acuta (crisi addisoniana).
Il maggior responsabile della clinica è il deficit di cortisolo, mentre le alterazioni idroelettrolitiche e l’ipovolemia sono dovute alla carenza di aldosterone. Il deficit di androgeni si rende più manifesto nella donna, mentre l’iperstimolazione da parte dell’ACTH causa iperpigmentazione, soprattutto delle parti esposte al sole ed a pressione (ginocchia, gomiti, mani) e delle mucose (labbra, lingua, areole mammarie, regione perivaginale).
Eccezionalmente, tuttavia, sono stati descritti pazienti con insufficienza corticosurrenalica primaria senza iperpigmentazione (Addison bianco).
Pertanto le pricipali manifestazioni della malattia di Addison sono le seguenti: astenia, debolezza muscolare, ipotensione, vomito, ipoglicemia, nausea (legate alla carenza di glucocorticoidi) ma anche disidratazione, iponatremia, iperkalemia (potassio basso), ipotensione (legate al deficit di mineralcorticoidi) e scomparsa dei peli pubici ed ascellari (legata al deficit di androgeni).

DIAGNOSI
La diagnosi si basa sulla clinica e su alcuni dati di laboratorio quali: bassi valori di cortisolo libero urinario (CLU) o plasmatico con ACTH molto elevato. Spesso anche il DHEA ed il DHEAS possono essere bassi.
L’ipocorticosurrenalismo si accompagna a neutropenia con linfocitosi ed oesinofilia relativa e, talvolta, ipoglicemia ed aumento dell’azotemia. Nelle fasi avanzate si riscontra iperkaliemia, iponatremia e modesta acidosi.
Lo studio morfologico dei surreni con TAC o RMN può essere d’aiuto nell’individuare l’eziologia dell’iposurrenalismo.

IPOSURRENALISMO SECONDARIO E TERZIARIO
E’ una patologia che consegue ad una scarsa stimolazione della ghiandola surrenalica da parte dell’ipofisi (iposurrenalismo secondario) o dell’ipotalamo (iposurrenalismo terziario). In entambi i casi si parla si iposurrenalismo centrale.
La causa più comune è la presenza di processi espansivi o infiltrativi dell’ipofisi (adenomi, ipofisiti) o lesioni iatrogene (interventi chirugici o radiazioni).
Abbastanza frequente, inoltre, è l’iposurrenalismo centrale conseguente alla repentina sospensione di una terapia steroidea cronica per incapacità momentanea dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene a riprendere autonomamente la propria funzione.

CLINICA
Le manifestazioni clinche sono simili a quelle della malattia di Addison, anche se più sfumate, ma senza l’iperpigmentazione e le crisi iposurrenaliche sono solitamente meno frequenti.
A differenza della malattia di Addison, tuttavia, la produzione di aldosterone è conservata e pertanto non si rilevano squilibri elettrolitici.
A questa clinica, inoltre, possono associarsi segni e sintomi legati alla patologia di base.

DIAGNOSI
La diagnosi si basa sulla clinica e su alcuni dati di laboratorio quali: bassi valori di cortisolo libero urinario (CLU) o plasmatico con ACTH basso. Poichè nelle fasi inziali di malattia la secrezione di cortisolo può rimanere normale, può essere opportuna l’esecuzione di un test di stimolo con ACTH (1 mcg).

TERAPIA DELL’IPOSURRENALISMO
L’iposurrenalismo necessita di un trattamento corretto e tempestivo.
La terapia della crisi surrenalica deve essere iniziata il più rapidamente possibile con idrocortisone emosuccinato (ad esampio 100-200 mg e.v. ogni 6 ore).
Contemporaneamente si dovranno trattare l’ipovolemia, la disidratazione e le alterazioni elettrolitiche.
La terapia cronica è basata sulla somministrazione di idrocortisone o cortisone acetato (25-37.5 mg/die in 2-3 somministrazioni) che è rapidamente assorbito e convertito in cortisolo a livello epatico.
In caso di esercizio fisico prolungato, interventi chirugici o malattie la posologia del cortisone va aumentata.
La somministrazione di mineralocorticoidi non è necessaria nell’iposurrenalismo centrale e nel 20% degli iposurrenalismi primari. Essa prevede l’impiego di 9-alfa-fluoridrocortisone o fludrocortisone (Florinef) 0.05-0.1 mg/die.
L’adeguatezza della terapia va valutata, più che sui livelli di ACTH e cortisolo, sul piano clinico in base alla regressione della sintomatologia. L’iperpigmentazione solitamente migliora ma non regredisce totalmente.
Il paziente va informato sulla gravità della patologia e sulla necessità di proseguire la indefinitivamente la terapia, che anzi deve essere aumentata in caso di eventi stresanti.
E’ opportuno che i pazienti indossino un bracciale o una medaglia che indichi chiaremente la malattia da cui sono affetti.

Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Centro EndocrinologiaOggi, Roma
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Bibliografia
Malattie del Sistema Endocrino e del metabolismo 2006, Faglia, Beck-Peccoz, McGraw-Hill.

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