TERAPIA DELLA CRISI SURRENALICA

INTRODUZIONE

Le ghiandole surrenali possono essere suddivise in due regioni embriologicamente differenti, corticale e midollare. La corticale surrenalica può essere, a sua volta, suddivisa in 3 aree concentriche:

• Zona glomerulare (10%): deputata alla sintesi e secrezione dei mineralcorticoidi;
• Zona fascicolata (70%): deputata prevalentemente alla sintesi e secrezione dei glucocorticoidi;
• Zona reticolare (20%): deputata prevalentemente alla sintesi e secrezione degli androgeni surrenali;

La zona fascicolata e la zona reticolare sono entrambe sotto il controllo dell’ACTH ipofisario.

DEFINIZIONE

Si definisce ipocorticosurrenalismo un’insufficiente sintesi, secrezione e/o azione degli ormoni corticosurrenalici rispetto alle esigenze dell’organismo.

ETIOLOGIA

Se l’ipocorticosurrenalismo è causato da un’ipofunzione surrenalica primitiva si parla di insufficienza surrenalica primaria o Morbo di Addison. L’eziologia autoimmune è la più frequente nei paesi occidentali, in forma isolata o nell’ambito delle sindromi poliendocrine, mentre l’eziologia tubercolare prevale nei paesi in via di sviluppo.
Quando l’ipocorticosurrenalismo è secondario a patologie ipotalamo-ipofisarie l’insufficienza surrenalica viene definita secondaria.

EPIDEMIOLOGIA

Il Morbo di Addison è una malattia rara, con una prevalenza di circa 100-140 casi per milione e un’incidenza di 4: 1.000.000/anno nei paesi occidentali. Colpisce prevalentemente gli adulti tra i 30 e i 50 anni.

CLINICA E DIAGNOSI

La sintomatologia si manifesta quando più del 90% della corticale surrenalica bilateralmente risulta distrutta o danneggiata.
Le caratteristiche di insorgenza, il decorso e l’evoluzione dell’ipocorticosurrenalismo permettono di distinguere l’insufficienza surrenalica cronica, caratterizzata da sintomatologia aspecifica ed evoluzione graduale (caratterizzata da astenia, calo ponderale, ipotensione ortostatica, inappetenza), dalla crisi surrenalica acuta, emergenza medica che può condurre all’exitus il paziente.
Una crisi surrenalica acuta può presentarsi:

• Per una distruzione massiva ed improvvisa della corticale surrenalica in un paziente fino a quel momento sano, come si verifica nel caso dell’emorragia surrenalica bilaterale in corso di sepsi, variante particolarmente grave di coagulazione intravascolare disseminata (sindrome di Waterhouse-Friederichsen);
• Per l’insorgenza di eventi intercorrenti (malattie febbrili, sepsi, traumi, interventi chirurgici) in un paziente affetto da insufficienza surrenalica cronica manifesta o latente, rappresentando in quest’ultimo caso l’esordio clinico della patologia stessa. Nel soggetto sano, infatti, gli eventi stressanti si riflettono sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, stimolando una risposta compensatoria. Se il corticosurrene, per deficit intrinseco o secondario ad alterazioni ipotalamo-ipofisarie, non è in grado di sopperire all’aumentato fabbisogno ormonale dell’organismo, è necessario che la condizione stressante venga accompagnata da un contestuale adeguamento posologico della terapia glucocorticoidea sostitutiva da parte del paziente. Un adeguamento mancato o inadeguato rappresenta la causa più frequente dell’insorgenza di crisi surrenalica acuta.

Il quadro clinico della crisi surrenalica acuta è caratterizzato da algie addominali crampiformi associate a nausea e vomito (pseudo-addome acuto), profonda astenia ed alterazione dello stato di coscienza con comparsa di stati deliranti; sono presenti i segni e i sintomi dello shock ipovolemico con ipotensione arteriosa e tachicardia. Gli esami ematochimici mostrano iperkaliemia, iponatremia, ipercalcemia ed ipoglicemia.
Se la crisi surrenalica acuta insorge in un soggetto affetto da insufficienza surrenalica cronica primaria, sarà presenta la melanodermia, iperpigmentazione cutanea con localizzazione prevalente nelle zone esposte alla luce e allo sfregamento, provocata dall’ipersecrezione compensatoria da parte dell’ipofisi di ACTH, ormone derivante dalla proopiomelanocortina POMC, precursore a sua volta dell’MSH (ormone che stimola i melanociti).

DIAGNOSI E TERAPIA

Per il trattamento dell’insufficienza surrenalica cronica vengono comunemente utilizzati l’idrocortisone (Idrocortisone) o il cortisone acetato (Cortone Acetato), rispettivamente alla dose totale di 15-25 mg/die e 20-35 mg/die, frazionati in due o tre dosi giornaliere. La dose più alta deve essere somministrata al mattino al risveglio, quella successiva nel primo pomeriggio (2 ore dopo pranzo, regime a due dosi) o a pranzo e nel tardo pomeriggio (regime a tre dosi).
Negli ultimi anni è stato introdotto in commercio un composto a rilascio modificato in due fasi, con un rivestimento esterno che garantisce la liberazione immediata del farmaco e un core interno che ne permette una liberazione lenta, disponibile in forma di compresse da 5 o 20 mg (Plenadren). Tale composto presenta il vantaggio della singola assunzione giornaliera, al mattino al risveglio, e presentando un profilo di rilascio simile al profilo secretivo fisiologico del cortisolo, con bassi livelli sierici notturni, garantirebbe una migliore e più fisiologica copertura ormonale.
Inoltre, nei pazienti con concomitante deficit di aldosterone è raccomandata l’assunzione di una terapia sostitutiva mineralcorticoidea a base di fludrocortisone (dose iniziale, 50-100 μg negli adulti).
Purtroppo, la terapia sostitutiva standard non consente di compensare le aumentate esigenze ormonali con cui l’organismo reagisce ad un evento clinico stressante. 
 Le cause di stress biologico più frequentemente responsabili dell’insorgenza di una crisi surrenalica sono: gastro-enteriti (30-35%), malattie infettive e/o stato febbrile (25%), interventi chirurgici (5-10%), sospensione/riduzione/omissione della terapia sostitutiva corticosteroidea (10%). In percentuale minore possiamo ricordare l’attività fisica intensa, l’intossicazione da alcool e la disidratazione. Al fine di evitare che tali eventi possano scatenare una crisi surrenalica acuta, è opportuno che il paziente, i familiari e il personale medico sappiano orientarsi, riconoscendo le situazioni a rischio e adeguando la terapia nella maniera più opportuna, seguendo le seguenti raccomandazioni.
La dose di glucocorticoidi è in genere basata sulla gravità e sulla durata del fattore di stress.
I soggetti affetti da insufficienza surrenalica che svolgono attività fisica regolare limitata nel tempo non hanno generalmente bisogno di effettuare un aggiustamento della dose. Di fronte a un esercizio intenso e/o prolungato, tuttavia, potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico. Ad esempio, prima di correre una gara come una maratona, alcuni autori suggeriscono di assumere una dose aggiuntiva pari a 5 mg di idrocortisone prima della gara.
In caso di stress medici o chirurgici minimi quali le infezioni non febbrili delle vie respiratorie superiori, le pratiche dentarie routinarie o una 
biopsia cutanea, si consiglia si assumere la terapia abituale, aggiungendo una dose di 20 mg di idrocortisone in presenza di sintomi.
In caso di stress medici o chirurgici minori quali gli stati febbrili, le malattie infettive acute intercorrenti, gli interventi chirurgici in anestesia locale, o in caso di stress psichico maggiore e prolungato è buona pratica raddoppiare o triplicare la dose sostitutiva il giorno della procedura e/o mantenerla fino alla scomparsa dei sintomi. In caso di estrazioni dentarie si consiglia di assumere una dose aggiuntiva al mattino il giorno della procedura e successivamente raddoppiare la dose totale per le 24 ore successive.
In caso di stress medici di entità moderata come gli stati febbrili severi, le malattie infettive complicate (polmoniti, pielonefriti) o se la via orale è impraticabile, come in corso di gastroenterite con vomito protratto, si dovrà ricorrere alla somministrazione dello steroide per via parenterale somministrando 100 mg di idrocortisone intramuscolo o endovena al giorno fino a risoluzione dei sintomi.
In caso di manovre endoscopiche o chirurgia addominale in day surgery si rende necessaria la somministrazione di 25 mg di idrocortisone in bolo ev il giorno dell’intervento, seguiti da 100 mg intramuscolo o endovena immediatamente prima della procedura o all’induzione dell’anestesia con raddoppio della dose orale per le 24 ore successive.
In caso di stress chirurgici di entità moderata come gli interventi chirurgici in regime di ricovero ospedaliero ordinario (colecistectomia laparotomica, colectomia segmentaria, isterectomia, rivascolarizzazione dell’arto inferiore, sostituzione totale di un’articolazione), è opportuno somministrare 25-50 mg di idrocortisone in bolo ev nel pre-anestesia, seguiti 50-100 mg in infusione continua ev in 24 ore oppure 100 mg im nel pre-anestesia, seguiti da 100 mg im ogni 6 ore per 24-48 ore con raddoppio della dose orale per le 24-48 ore successive.
In caso di stress medici o chirurgici severi come l’infarto miocardico, le pancreatiti, i politraumi o gli interventi di chirurgia maggiore (proctocolectomia totale, resezione epatica, adenomectomia ipofisaria, esofago-gastrectomia, chirurgia ortognatica, duodenocefalopancreasectomia) inclusa cardiochirurgia e trapianti, è necessario somministrare 50-100 mg di idrocortisone in bolo ev nel pre-anestesia, seguiti da 100-200 mg in infusione continua ev per 48-72 ore oppure 100 mg im ogni 6 ore fino alla ripresa dell’alimentazione orale con raddoppio della dose orale per almeno 48 ore.
In caso di una situazione critica (shock settico ed ipovolemico), vanno somministrati 200 mg/die di idrocortisone in infusione continua oppure in boli ev da 50 mg per 48-72 ore o fino a stabilizzazione clinica.
Per quanto riguarda la gestione dell’ipocorticosurrenalismo in gravidanza, è importante tenere presente che, durante la gravidanza normale, le concentrazioni circolanti di cortisolo sono aumentate da 2 a 3 volte, con un aumento continuo dal primo trimestre in poi a causa dell’aumento dei livelli di CBG. Dalla 22 settimana di gestazione in poi, i livelli di cortisolo libero aumentano significativamente, con un ulteriore incremento immediatamente prima del parto a causa di una caduta dei livelli di CBG; i livelli di cortisolo ritornano alla normalità nel post-partum. Anche se esistono poche evidenze sul regime sostitutivo glucocorticoideo in gravidanza, un approccio comune è quello di aumentare la dose di idrocortisone del 20-40% a partire dalla 24 settimana per riflettere il fisiologico incremento del cortisolo libero circolante.
Una dose di idrocortisone equivalente a quella utilizzata per gli stress chirurgici maggiori deve essere iniziata all’inizio del travaglio attivo (dilatazione della cervice >4 cm e/o contrazioni ogni 5 minuti nell’ultima ora) con la somministrazione in bolo ev di 100 mg di idrocortisone seguita dall’infusione continua di 200 mg di idrocortisone/24 ore e raddoppio della dose orale per le successive 24 ore.
È fondamentale, infine, tenere sempre presenti le interferenze esercitate dagli alimenti, dai farmaci e dalle patologie eventualmente coesistenti sull’assorbimento, sul metabolismo e sulla clearance della terapia corticosteroidea sostitutiva, in particolare su quelle il cui uso/presenza concomitante richiede un incremento della dose corticosteroidea sostitutiva.
Nel caso in cui il paziente sia contestualmente affetto da ipotiroidismo, la terapia con levotiroxina non deve mai essere iniziata prima di aver impostato una terapia corticosteroidea tale da garantire l’adeguato ripristino della funzione corticosurrenalica.
Quando, in seguito alla mancata o inadeguata applicazione di tali misure correttive preventive, è presente il forte sospetto clinico di crisi surrenalica, il trattamento dei pazienti non deve essere ritardato dall’esecuzione di procedure diagnostiche. Dopo l’esecuzione di un prelievo ematico per il dosaggio di cortisolo, ACTH, Na, K, creatinina, urea, glucosio ed eventuali altri test per la ricerca delle cause scatenanti (ex. infezioni batteriche o virali), la terapia deve essere iniziata immediatamente senza attendere i risultati.
Non sono presenti in letteratura studi sistematici dose-risposta, quindi le dosi raccomandate per il trattamento della crisi surrenale sono state ricavate in gran parte su base empirica.
Il paziente deve essere trattato mediante somministrazione per via endovenosa di 100 mg di idrocortisone in bolo; nelle 24 ore successive devono essere infusi dai 100 ai 300 mg/die di idrocortisone in infusione continua ev o in dosi frazionate ev o im ogni 6 ore, per poi passare a 100 mg/die fino a stabilizzazione del quadro clinico con riduzione posologica graduale e passaggio al regime orale. Unitamente alla terapia steroidea, è necessario correggere la disidratazione con un adeguato apporto idrico somministrando 3-4 litri di soluzione salina isotonica o glucosata al 5% di cui 1 litro nella prima ora e 500 mL/h nelle 2-3 ore successive, seguiti dall’infusione continua di soluzione salina isotonica guidata dalle esigenze dei singoli pazienti. Vanno considerati, inoltre, un eventuale trattamento profilattico per ulcera gastrica da stress, eparinico a basse dosi ed antibiotico.

Educazione del Paziente

E’ opportuno che tutti i pazienti portino sempre con sè un “alert” (documento nel portafoglio, braccialetto, collana) che permetta di identificarli come soggetti affetti da insufficienza surrenalica ed un kit di emergenza per la somministrazione parenterale di glucocorticoidi.

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Dott.ssa Silvia Carocci

e

Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Centro EndocrinologiaOggi, Roma
viale Somalia 33A, Roma
tel/fax 0686391386
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Studio EndocrinologiaOggi, Lecce
via Ruffano 4, Casarano (Lecce)
tel/fax 0686391386
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BIBLIOGRAFIA

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• Gestione della crisi surrenalia – AME FLASH n°23/Ottobre 2017
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