L’ipogonadismo maschile (ipogonadotropo o ipergonadotropo) presenta diverse opzioni terapeutiche che in questo articolo verranno minuziosamente sviscerate.
INTRODUZIONE
Le gonadi rappresentano gli organi riproduttivi, i quali svolgono sia una funzione gametogenica che endocrina.
Nell’uomo sono rappresentate dai testicoli, costituiti da due compartimenti funzionalmente distinti: il compartimento dei tubuli seminiferi, contenenti le cellule germinali in vari stadi di maturazione circondate e sostenute dalle cellule di Sertoli, e il compartimento delle cellule interstiziali o di Leydig, deputate alla sintesi e secrezione di androgeni. Gli androgeni sono necessari per la differenziazione dei genitali maschili interni ed esterni, per lo sviluppo e il mantenimento dei caratteri sessuali secondari e per l’induzione e il mantenimento della spermatogenesi.
DEFINIZIONE
Si definisce ipogonadismo la condizione in cui risultano deficitarie la componente germinale, con conseguente infertilità, e/o la componente endocrina, con conseguente deficit androgenico.
EZIOPATOGENESI
Quando alla base di tale condizione vi è un’insufficienza primitiva testicolare si parla di ipogonadismo ipergonadotropo, mentre se la sede dell’alterazione è ipotalamo-ipofisaria, l’ipogonadismo viene definito ipogonadotropo. Il deficit può interessare la sola componente tubulare, la sola componente interstiziale o entrambe. Se i tessuti bersaglio risultano iporesponsivi a causa di deficit recettoriali o post-recettoriali e/o per deficit della conversione del testosterone in diidrotestosterone DHT, l’ipogonadismo viene definito da resistenza periferica agli androgeni.
I pazienti affetti da ipogonadismo ipogonadotropo su base genetica, neoplastica, infiltrativa ed infettiva presentano nella maggior parte dei casi un deficit sia della funzione gametogenica che di quella endocrina.
Condizioni che influiscono direttamente sul corretto sviluppo testicolare in età infantile o adolescenziale, come il criptorchidismo o il varicocele, sono in grado di interferire negativamente sulla qualità del liquido seminale determinando un quadro di parziale ipogonadismo confinato alla funzione gametogenica. Parimenti, infezioni e infiammazioni così come l’esposizione ad agenti cito-tossici e radiazioni possono compromettere la spermatogenesi, senza influenzare la steroidogenesi.
CLINICA
La sintomatologia è variabile e dipende dalla gravità del deficit androgenico, dalla sensibilità androgenica individuale e dall’età di insorgenza del deficit androgenico.
Quando il deficit androgenico insorge durante la vita intra-uterina, epoca in cui viene indotto il fenotipo maschile e si creano i caratteri sessuali primari, il fenotipo sarà scarsamente androgenizzato.
Se tale alterazione si manifesta in epoca pre-puberale, comporta il manifestarsi di un quadro di eunucoidismo con caratteristiche antropometriche tipiche, scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari con riduzione o assenza dei peli corporei, timbro di voce acuto, ginecomastia, pene di dimensioni infantili e testicoli iposviluppati (volume <5 ml).
Se il deficit androgenico si verifica in epoca post-puberale, il paziente presenterà calo della libido, disfunzione erettile e oligoazoospermia. Nell’ipogonadismo di lunga durata, si possono osservare riduzione della massa muscolare, alterata distribuzione del grasso corporeo, riduzione dei peli facciali, pubici e ascellari e osteoporosi. Per la diagnosi di osteoporosi al momento può essere impiegata la Densitometria Ossera REMS senza radiazioni. Prenota on line una visita endocrinologica.
DIAGNOSI
Fondamentale per il corretto inquadramento diagnostico è l’esame obiettivo dei genitali esterni. Tra gli esami laboratoristici di primo livello, lo spermiogramma rappresenta il gold standard per la valutazione delle caratteristiche strutturali e cinetiche delle cellule spermatiche, mentre il dosaggio di FSH, LH e testosterone permetterà di porre diagnosi di deficit androgenico e di indirizzare i successivi approfondimenti diagnostici.
Il riscontro di oligoazoospermia in presenza di elevati livelli di gonadotropine orienta verso una diagnosi di ipogonadismo ipergonadotropo e necessita di approfondimenti diagnostici mediante esame del cariotipo, necessario per identificare eventuali alterazioni cromosomiche; in caso di normalità del cariotipo, è indicata l’esecuzione di una biopsia testicolare per differenziare i difetti genetici dalle alterazioni testicolari acquisite (prenota on line il cariotipo). Nei pazienti con oligoazoospermia e livelli di gonadotropine ridotti o inappropriatamente normali, l’iter diagnostico per confermare l’ipogonadismo ipogonadotropo deve essere completato dallo studio dell’asse ipotalamo-ipofisario laboratoristico e strumentale mediante RMN della sella turcica.
Non è raccomandato uno screening di popolazione. Il dosaggio del testosterone deve essere richiesto nei soggetti con segni e/o sintomi suggestivi di ipogonadismo. Le linee guida dell’Endocrine Society suggeriscono di valutare in tal senso anche soggetti con storia di fratture ossee per traumi minimi, in terapia cronica con corticosteroidi e oppiacei o affetti da infezione da HIV, BPCO di grado moderato-severo, diabete mellito tipo 2, insufficienza renale di grado severo che richieda trattamento emodialitico, condizioni spesso associate ad ipotestosteronemia.
TERAPIA
Quando l’ipogonadismo insorge in epoca pre-puberale, la terapia deve promuovere la comparsa e il mantenimento dei caratteri sessuali secondari evitando di compromettere la statura finale adulta (ipostaturismo) provocando la precoce saldatura delle epifisi.
Anche se non esiste un test diagnostico per l’adeguata diagnosi differenziale tra ritardo puberale costituzionale e ipogonadismo ipogonadotropo, il mancato incremento volumetrico testicolare dopo un ciclo di 3 mesi di terapia con steroidi sessuali a basse dosi, iniziato a un’età ossea di almeno 12 anni, permette di orientare la diagnosi verso l’ipogonadismo ipogonadotropo.
Generalmente si utilizzano esteri del testosterone per via intramuscolare; in particolare, la formulazione più utilizzata è la combinazione testosterone propionato/testosterone enantato, iniziando con 50 mg im ogni 4 settimane e aumentando la posologia ogni 3-6 mesi, in base alla progressione puberale e all’accelerazione dell’età ossea. Se l’utilizzo degli esteri del testosterone determina un’adeguata virilizzazione, ma non un parallelo sviluppo testicolare, al fine di garantire l’induzione di un normale sviluppo puberale è indicata la terapia con gonadotropine in associazione alla terapia sostitutiva androgenica (FSH dose iniziale 75 IU x 2 volte/settimana, dopo il 6° mese x 3 volte/settimana – hCG dose iniziale 1000 IU x 2 volte/settimana, dopo il 6° mese 2000 IU x 2 volte/settimana).
Quando l’ipogonadismo si presenta in età adulta, lo scopo della terapia è quello di mantenere i caratteri sessuali secondari, ripristinare la libido e la potenza sessuale e preservare la massa muscolare ed ossea.
La terapia è di tipo sostitutivo mediante somministrazione di androgeni al dosaggio necessario a mantenere i livelli di testosterone totale all’interno del range di riferimento. Prenota on line una visita endocrinologica.
In commercio sono disponibili diverse formulazioni.
La terapia sostitutiva ideale dovrebbe garantire il mantenimento di livelli circolanti di testosterone sovrapponibili a quelli fisiologici, la liberazione giornaliera di un quantitativo di testosterone simile alla sua produzione giornaliera endogena, l’utilizzo di molecole aromatizzabili ad estradiolo, la mancanza di effetti avversi su prostata, fegato e profilo lipidico e la facilità gestionale da parte del paziente.
L’applicazione quotidiana del gel è la modalità che maggiormente rispetta i normali ritmi circadiani ormonali ed è ottimamente tollerata. Il gel va applicato una volta al giorno, preferibilmente al mattino, sull’addome o sulla superficie interna delle cosce. Si asciuga rapidamente nel giro di 3-5 minuti.
La formulazione gel all’1% è disponibile in preparati monodose in bustine o tubetti da 2,5 e 5 g contenenti, rispettivamente, 25 e 50 mg di testosterone naturale. E’ consigliabile iniziare la terapia con 50 mg/die di testosterone ed eventualmente aumentare successivamente sulla base dei valori sierici.
La formulazione gel al 2% è disponibile in dispenser. L’erogatore rilascia 10 mg di testosterone per ogni pressione dello stantuffo. La dose iniziale raccomandata è di 60 mg al di (3 g di gel = 6 puff) e la dose massima giornaliera consentita è pari a 80 mg (4 g di gel = 8 puff). Esiste la possibilità di trasferimento del testosterone ad un’altra persona in caso di stretto contatto cutaneo prolungato con la zona di applicazione del gel; per tale motivo è consigliabile lavarsi le mani dopo l’applicazione del gel e ricoprire la zona cutanea dopo l’assorbimento del gel.
L’applicazione della formulazione transdermica mediante cerotti, pur permettendo di ottenere concentrazioni stabili di testosteronemia come il gel, è inficiata dalla scarsa compliance dei pazienti soprattutto nei mesi estivi. Una valida alternativa per facilità d’uso, efficacia e costo è rappresentata dalla terapia iniettiva con testosterone enantato alla dose di 250 mg da somministrare mediante iniezione intramuscolo ogni 3-4 settimane. Tale formulazione non permette, però, di garantire valori stabili di testosteronemia lungo l’arco di tempo che intercorre tra una somministrazione e l’altra, determinando variazioni delle concentrazioni ematiche di testosterone con livelli sovra-fisiologici all’inizio della somministrazione che progressivamente si riducono a valori sotto-fisiologici, tipici dell’ipogonadismo. Una valida opzione iniettiva che permette di ottenere valori ematici di testosterone piuttosto stabili, è rappresentata dalla somministrazione intramuscolo di testosterone undecanoato al dosaggio di 1000 mg ogni 10-14 settimane; la permanenza di valori significativi di testosterone plasmatico per il periodo compreso tra le somministrazioni ne controindica l’utilizzo nei pazienti nei quali è più probabile che possa rendersi necessario interrompere rapidamente il trattamento.
La terapia orale con testosterone undecanoato è scarsamente utilizzata poiché presenta lo svantaggio della necessità di somministrazioni giornaliere multiple, oltre a presentare una biodisponibilità estremamente variabile e variazioni circadiane significative.
Nei pazienti anziani è consigliabile preferire preparati a breve durata d’azione in modo da ottenere una più rapida regressione degli effetti collaterali nel caso si renda necessaria la sospensione del trattamento a causa della possibile comparsa di fenomeni ostruttivi del collo vescicale e/o di peggioramento di ipertrofia prostatica. Prenota on line un’ecografia prostatica.
Se il paziente affetto da ipogonadismo ipogonadotropo desidera la fertilità, è indicata la terapia con gonadotropina corionica hCG somministrata per via intramuscolare alla dose di 1000-2000 UI 2-3 volte a settimana per un periodo di 3 mesi, monitorando i livelli di testosterone ed estradiolo. Le probabilità di successo della stimolazione con hCG dipendono dal volume testicolare iniziale. L’hCG ha un’azione LH-simile che stimola la sintesi e secrezione di testosterone da parte delle cellule di Leydig e promuove l’aumento di volume testicolare. Al termine del primo trimestre di trattamento è consigliato ripetere l’esame del liquido seminale: in alcuni casi, più comunemente nelle forme di ipogonadismo ipogonadotropo acquisite dopo la pubertà, la sola somministrazione di hCG o simili può ripristinare la spermatogenesi. Qualora il quadro di azoospermia persista dopo il primo trimestre, è necessaria l’aggiunta di prodotti ad azione FSH-simile per garantire l’avvio della spermatogenesi, alla dose di 75-150 UI a giorni alterni per cicli di 6 mesi. È indicato ripetere l’esame del liquido seminale dopo almeno tre mesi, e ogni tre mesi per almeno un anno qualora persista il quadro di azoospermia. Il tempo mediano per il ripristino della spermatogenesi è fra 9 e 12 mesi dall’inizio della terapia combinata; è quindi fondamentale istruire il paziente a proseguire il trattamento anche in caso di iniziale insuccesso.
In caso di ipogonadismo ipergonadotropo da insufficienza tubulare ed interstiziale, non è possibile ripristinare la fertilità nel caso in cui la spermatogenesi sia irreversibilmente compromessa. Le attuali indicazioni AIFA prevedono la somministrazione di FSH allo scopo di stimolare la spermatogenesi solo nei soggetti che presentino valori <8 UI/L di tale gonadotropina. Se l’insufficienza gonadica interessa solamente la componente tubulare, non è necessario impostare una terapia androgenica sostitutiva poiché la funzione endocrina è preservata contrariamente a quella gametogenica. Prenota on line una visita endocrinologica.
Ipogonadismo età correlato o Late Onset Hypogonadism
Negli uomini al di sopra dei 30 anni si osserva una graduale riduzione della funzione testicolare con riduzione del testosterone totale di circa l’1% annuo.
L’ipogonadismo età-correlato è una condizione legata all’invecchiamento che si manifesta con una riduzione progressiva della testosteronemia. Tale condizione rappresenta il risultato di una ridotta secrezione testicolare di testosterone associata ad un mancato incremento dell’LH, dovuto ad una ridotta produzione ipotalamica di GnRH e ad un alterato meccanismo di contro-regolazione degli androgeni sull’asse ipotalamo-ipofisi.
Uno screening generale della popolazione maschile anziana per ipogonadismo, attraverso la misurazione del testosterone circolante, non è però giustificato: l’ipotestosteronemia va ricercata solo in presenza di segni e sintomi di ipogonadismo.
Valori sierici di testosterone totale inferiori a 231 ng/dl (8 nmol/l) indicano chiaramente la presenza di ipogonadismo; al contrario valori superiori a 346 ng/dl (12 nmol/l) devono essere considerati normali e pertanto escludono la presenza di ipogonadismo. Per valori di testosterone totale compresi tra 231 e 346 ng/dl (8 e 12 nmol/l) la possibilità del trattamento androgenico sostitutivo può essere presa in considerazione dopo avere escluso le altre possibile cause dei sintomi.
Una volta dimostrato l’ipogonadismo è indispensabile valutare i livelli di LH e di Prolattina. I livelli di LH nell’ipogonadismo età-correlato sono nei limiti della norma, sebbene inappropriati rispetto ai valori di testosterone. Qualora dovessero risultare bassi o inappropriatamente bassi, soprattutto se associati a livelli di testosterone inferiori a 150 ng/dl, è indispensabile dosare la prolattina ed eseguire una RMN della sella turcica.
CONTROLLO
Le linee guida concordano sulla necessità di un monitoraggio regolare, trimestrale in fase iniziale, dei pazienti ipogonadici in trattamento sostitutivo.
Nei pazienti che utilizzano le formulazioni in gel il testosterone deve essere dosato dopo circa 2 settimane di terapia.
In caso di utilizzo della formulazione iniettiva di testosterone undecanoato, il dosaggio del testosterone dovrà avvenire intorno alla 10 settimana, mentre per l’utilizzo del testosterone enantato la titolazione dell’ormone deve avvenire a metà tra le due iniezioni.
Prima di iniziare la terapia androgenica sostitutiva deve essere effettuata una valutazione urologica con esplorazione rettale ed ecografia trans-rettale e il dosaggio del PSA per escludere la presenza di carcinoma prostatico.
Controindicazioni all’utilizzo della terapia con testosterone sono le seguenti:
- Carcinoma prostatico o presenza di noduli prostatici (fino a conferma bioptica) e/o di livelli di PSA >4 μg/L o >3 μg/L in soggetti a elevato rischio (afro-americani, parenti di 1° grado di soggetti con carcinoma prostatico) fino a valutazione urologica. La terapia va sospesa se il PSA raggiunge valori >4 μg/L e se si verifica un aumento >0.4 μg/L per anno;
- cancro alla mammella; Prenota on line un’ecografia mammaria.
- policitemia (Hct > 50%); l’eritrocitosi è il più frequente evento avverso correlato alla terapia con testosterone. I fattori maggiormente correlati al rischio di svilupparla sono la somministrazione intramuscolare e l’età >60 anni per una riduzione della clearance renale. In presenza di valori di Hct >54% in corso di trattamento, la terapia va sospesa temporaneamente fino alla normalizzazione dello stesso, quando può essere ripresa ma a dosaggi minori;
- ostruzione delle basse vie urinarie con LUTS >19 (lower urinary tract symptoms);
- sindrome delle apnee ostruttive notturne di grado severo e non trattata; Prenota on line una visita pneumologica.
- grave insufficienza cardiaca (NYHA III-IV). Prenota on line una visita cardiologica.
Prenota una visita specialistica endocrinologica in merito a questo argomento.
Dott.ssa Silvia Carocci
e
Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio
Centro EndocrinologiaOggi, Roma
viale Somalia 33A, Roma
tel/fax 0686391386
cell 3337831426
Studio EndocrinologiaOggi, Lecce
via Ruffano 4, Casarano (Lecce)
tel/fax 0686391386
cell 3337831426
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