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BRAF E TUMORE PAPILLARE DELLA TIROIDE

BRAF E TUMORE PAPILLARE DELLA TIROIDE

La mutazione del gene BRAF (V600E) è considerata una mutazione tipica del carcinoma papillare della tiroide e, se presente, si ritiene sia indice di una maggior aggressività ed invasività del tumore.
La mutazione di BRAF si riscontra in circa il 45% dei tumori papillari della tiroide e nel 95% dei casi si tratta della mutazione BRAF-V600E.

INTRODUZIONE

Il gene B-RAF appartiene alla famiglia delle RAF chinasi e può presentare diverse mutazioni. La mutazione V600E, tuttavia, è quella che si riscontra più frequentemente. Questa mutazione determina un’attivazione costitutiva del percorso MAPK/ERK e, conseguentemente, lo sviluppo di uno specifico tumore tiroideo: il carcinoma papillare della tiroide (PTC).
Come accennato, tale mutazione si riscontra in poco meno della metà (45%) dei tumori papillari della tiroide e nel 95% dei casi si tratta della mutazione BRAF-V600E.
La mutazione V600E, al momento, non è stata mai identificata in altri sottotipi istologici del cancro alla tiroide come il carcinoma midollare della tiroide o il carcinoma follicolare della tiroide (1-4). La mutazione del BRAF, tuttavia, è stata riscontrata anche in alcuni tumori tiroidei anaplastici o scarsamente differenziati (verosimilmente derivanti da un pregresso tumore papillare con maggior aggressività).

LA MUTAZIONE

In particolare, la mutazione che avviene nel cromosoma 7, si verifica nel dominio di BRAF chinasi, e consiste in una mutazione di trasversione T1799A che produce una sostituzione di un singolo aminoacido di valina con uno di acido glutammico (V600E). La mutazione V600E rappresenta il 25-85% delle mutazioni attivanti BRAF.
La mutazione causa l’attivazione costitutiva di una segnalazione che determina l’espressione di diversi geni coinvolti nella proliferazione cellulare, nella differenziazione, nella sopravvivenza e nella genesi dei tumori.

BRAF E TIROIDE

Oramai i dati a disposizione che legano la mutazione BRAF al tumore della tiroide sono numerosi. Alcuni studi hanno dimostrato che rispetto ad altre mutazioni (come RAS o RET/PTC), la mutazione BRAF V600E è in grado di determinare maggiormente una maggior aggressività, e quindi una peggior prognosi, del carcinoma papillare tiroideo (5). Inoltre, è dimostrato che la presenza della mutazione BRAF V600E si associa ad un più elevato rischio di recidiva tumorale, a caratteristiche anatomopatologiche di maggior rischio ed a una minor sensibilità alla terapia con radioiodio, verosimilmente secondaria alla riduzione della capacità di assorbimento di iodio indotta dalla mutazione di BRAF (6). Altri studi, infine, hanno evidenziato anche una stretta relazione tra la mutazione BRAF V600E ed il rischio di invasione extratiroidea, di metastasi linfonodali ed avanzato grado malattia all’esordio (7-9). Questi dati si confermano anche per i microcarcinomi papillari (PTC con un diametro inferiore a 10 mm), tumori con prognosi solitamente favorevole, ma che in caso di presenza di mutazione di BRAF, possono manifestare con caratteristiche clinico-patologiche di maggior aggressività (10).
In conclusione, sebbene in letteratura siano presenti anche alcuni lavori con dati diversi (11), vi sono molti dati che collegano inequivocabilmente la mutazione BRAF V600E ad una maggior aggressività del tumore papillare tiroideo. Non è escluso, tuttavia, che anche altri fattori genetici o epigenetici possano contribuire allo sviluppo del carcinoma papillare della tiroide (12). Per questi motivi la mutazione del BRAF può essere utilizzata come parametro per valutare l’aggressività ed il rischio di recidiva tumorale. La sua assenza, al contrario, può essere utile per identificare i tumori (BRAF negativi) che presentano un rischio clinico trascurabile.

BRAF E NODULI INDETERMINATI (TIR3)

In virtù di quanto sopra riportato, diversi studi hanno cercato di valutare la presenza della mutazione BRAF nei noduli tiroidei con citologia indeterminata al fine di riuscire ad individuare i noduli sicuramente neoplastici. Tuttavia questi lavori hanno dimostrato che la mutazione BRAF nei noduli indeterminati (TIR3) è molto bassa (in media circa del 5% con un range che va da 0 al 23%). In sostanza, i tumori tiroidei che solitamente si nascondono tra le lesioni indeterminate (come ad esempio il carcinoma papillare-variante follicolare) hanno solitamente un atteggiamento scarsamente aggressivo ed esprimono molto raramente la mutazione BRAF. Pertanto, in caso di riscontro della mutazione di BRAF (evento che, tuttavia, si riscontra raramente in questo tipo di noduli), è molto probabile che il nodulo TIR3 sia realmente un tumore. L’assenza di mutazione BRAF, invece, non rappresenta una garanzia che il nodulo in questione sia necessariamente benigno. Per questi motivi il ruolo di BRAF nei noduli indeterminati TIR3 è marginale (13) e a questa sono preferibili altre metodiche di genetica molecolare (AFIRMA).

Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Centro EndocrinologiaOggi, Roma
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Studio EndocrinologiaOggi, Lecce
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BIBLIOGRAFIA

1) Pizzolanti G, Russo L, Richiusa P, Bronte V, Nuara RB, Rodolico V, Amato MC, Smeraldi L, Sisto PS, Nucera M, et al: Fine‑needle aspiration molecular analysis for the diagnosis of papillary thyroid carcinoma through BRAF V600E mutation and RET/PTC rearrangement. Thyroid 17: 1109‑1115, 2007.
2)
Chiosea S, Nikiforova M, Zuo H, Ogilvie J, Gandhi M, Seethala RR, Ohori NP and Nikiforov Y: A novel complex BRAF mutation detected in a solid variant of papillary thyroid carcinoma. Endocr Pathol 20: 122‑126, 2009.
3)
Santarpia L, Sherman SI, Marabotti A, Clayman GL and El‑Naggar AK: Detection and molecular characterization of a novel BRAF activated domain mutation in follicular variant of papillary thyroid carcinoma. Hum Pathol 40: 827‑833, 2009.
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11)
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12)
Shimamura M, Nakahara M, Orim F, Kurashige T, Mitsutake N, Nakashima M, Kondo S, Yamada M, Taguchi R, Kimura S, Nagayama Y, et al: Postnatal Expression of BRAFV600E does not induce thyroid cancer in mouse models of thyroid papillary carcinoma. Endocrinology 154: 4423‑4430, 2013.
13) T
rimboli P, Treglia G. BRAF-mutated carcinomas among thyroid nodules with prior indeterminate FNA report: a systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2016 Mar;84(3):315-20.

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