MICROCARCINOMA PAPILLARE DELLA TIROIDE E SORVEGLIANZA ATTIVA
Attualmente viene proposta la sorveglianza attiva per il microcarcinoma papillare della tiroide invece che la chirurgia. Di cosa si tratta?
EPIDEMIOLOGIA DEL TUMORE TIROIDEO
L’incidenza del tumore della tiroide è in aumento a livello mondiale. Negli Stati Uniti, nel periodo che va dal 1973 al 2002, si è assistito a un aumento dell’incidenza di tumore tiroideo di circa 2,4 volte (1). Questi dati, aggiornati al 2009, mostrano addirittura un aumento di cancro tiroideo di 2,9 volte. (2)
Tale incremento è quasi interamente dovuto all’aumento d’incidenza del carcinoma papillare, poiché il numero di neo-diagnosi di altri tipi di carcinoma tiroideo (ad esempio il tumore follicolare, midollare o anaplastico) è rimasto pressoché invariato.
Analizzando con maggior attenzione i dati, inoltre, ci si accorge chiaramente che l’aumentata incidenza dei carcinomi tiroidei è determinata soprattutto dai tumori papillari più piccoli (quelli inferiori a 1 cm, chiamati microcarcinomi papillari). L’incidenza dei tumori papillari più grandi, invece, è rimasta pressoché stabile. Pertanto, ne consegue che, attualmente, i microcarcinomi papillari rappresentano circa il 49% di tutte le nuove diagnosi di tumore tiroideo.
In conclusione, si può affermare che l’aumento della frequenza dei tumori tiroidei è determinato principalmente dal microcarcinoma papillare. Si ritiene che questo fenomeno sia una conseguenza della sempre maggiore diffusione di metodiche diagnostiche potenti ed efficaci, come l’ecografia tiroidea. Prenota un’ecografia tiroidea.
TUMORE TIROIDEO E MORTALITA’
Tuttavia, sebbene l’incidenza del tumore della tiroide sia aumentata negli anni, la mortalità per cancro della tiroide è rimasta stabile nonostante ci si attendesse una riduzione della stessa, come conseguenza di una maggior tempestività nella diagnosi e nella terapia (1,2). Questo discostamento tra incidenza e mortalità ha fatto porre degli interrogativi sulla reale aggressività clinica di questi piccoli carcinomi tiroidei. Ci si chiede, infatti, se non si sta incorrendo in un eccesso di diagnosi (over-diagnosis), e conseguentemente anche in un eccesso di trattamento chirurgico (over-treatment) (prenota una visita chirurgica), di un tumore (il microcarcinoma tiroideo, ndr) che è sostanzialmente poco aggressivo.
In sostanza il dubbio degli studiosi è: “Dato che la mortalità per tumore tiroideo è stabile nel tempo, siamo per caso esagerando a proporre la chirurgia per il microcarcinoma papillare che probabilmente, di per sé, non sarebbe mai causa di morte?”
Questi dubbi sono ancora di più rafforzati da alcuni studi autoptici eseguiti su pazienti deceduti per altri motivi (cause non tiroidee, per essere più chiari). Questi studi hanno evidenziato un elevatissimo riscontro occasionale di cancro tiroideo occulto (tumore tiroideo di cui il soggetto, in vita, non sapeva di essere affetto) (3,4). Percentuali così elevate e sovrapponibili a quelle di questi studi autoptici, sono state poi riportate anche da uno studio giapponese che evidenziava la presenza di un tumore della tiroide nel 3,5% di una popolazione di donne in buona salute (5).
L’insieme di questi dati, tuttavia, porta a due conclusioni. Primo che, sicuramente, i microcarcinomi tiroidei sono molto più frequenti di quanto si pensasse. Solo che oggi vengono diagnosticati con maggior frequenza in virtù della sempre maggiore diffusione di esami strumentali come ecografie, TAC, PET. Prenota un’ecografia tiroidea. Secondo che, probabilmente, questi microcarcinomi hanno un’evoluzione naturale solitamente favorevole e un andamento clinico sostanzialmente indolente, tanto da non determinare quasi mai manifestazioni cliniche importanti durante tutta la vita di un individuo.
Pertanto, poiché a livello mondiale il riscontro di microcarcinomi papillari è diventato sempre maggiore, quasi epidemico, è diventato imperativo rispondere alla domanda se, quando e come trattare il microcarcinoma papillare della tiroide. Recentemente, in alcuni casi, anche la termoablazione è stata proposta come una possibile opzione.
STORIA NATURALE DEL MICROCARCINOMA TIROIDEO
Quindi, qual è l’evoluzione naturale del microcarcinoma papillare della tiroide? Secondo alcuni studiosi, il microcarcinoma papillare rappresenta semplicemente una fase iniziale e precoce del grande carcinoma papillare. Il microcarcinoma, prima o poi, crescerà diventerà un tumore con delle manifestazioni cliniche, e potrà causare problematiche cliniche evidenti e, in alcuni casi anche la morte del paziente. Altri ricercatori, invece, sostengono che il microcarcinoma papillare sia un tipo di tumore che rimane quasi sempre piccolo, sostanzialmente innocuo, che difficilmente darà mai significative manifestazioni cliniche nell’arco della vita del paziente. Quale delle due ipotesi è vera? Certamente è indubbio che tutti i grossi tumori tiroidei avanzati sono stati, all’inizio della loro storia naturale, dei tumori di più piccole dimensioni che, poi, sono cresciuti nel tempo. Ma a questo punto la domanda cruciale diventa: com’è possibile identificare quali sono i microcarcinomi che potranno diventare grandi e aggressivi causando problemi al paziente? E’ ovvio che se ogni qual volta viene riscontrato un microcarcinoma il paziente viene poi sottoposto ad intervento chirurgico, è impossibile valutare quale sia il naturale andamento clinico del microcarcinoma. Quindi, secondo alcuni ricercatori, l’unico modo per rispondere a questo interrogativo era osservare nel tempo l’andamento del microcarcinoma papillare senza interferire con un intervento chirurgico.
MICROCARCINOMA TIROIDEO E SORVEGLIANZA ATTIVA
Con queste premesse, alcuni ricercatori giapponesi, alcuni anni fa, hanno iniziato degli studi in cui alcuni pazienti con microcarcinoma papillare, anziché esser sottoposti a intervento chirurgico, venivano solamente monitorati e controllati nel tempo mediante la così detta sorveglianza attiva. Così, nel Kuma Hospital (Giappone), dal 1993, è iniziata una sperimentazione clinica osservazionale finalizzata a confrontare chirurgia e sorveglianza attiva nei microcarcinomi papillari a basso rischio. Ovviamente ai pazienti stessi, adeguatamente informati, veniva offerta la possibilità di scegliere tra le due opzioni. (6-8) Circa due anni dopo, anche il Cancer Institute Hospital di Tokyo ha iniziato un programma di sorveglianza attiva simile (9). I dati attualmente disponibili, quindi, rappresentano un’esperienza di sorveglianza attiva di circa 22 anni su circa 2000 pazienti con microcarcinoma papillare a basso rischio (8).
STUDI DI SORVEGLIANZA ATTIVA
In questi studi veniva inizialmente effettuata una diagnosi citologica mediante agoaspirato. Ed in questo sottolineiamo già da adesso una prima differenza con quanto poi proporranno le linee guida dell’American Thyroid Association (ATA) del 2015 che, invece, suggeriscono di non effettuare l’agoaspirato nei noduli tiroidei inferiori a 1 cm (10). (Prenota un agoaspirato della tiroide). Una volta riscontrato, il microcarcinoma veniva classificato in due categorie: a basso rischio o ad alto rischio. Si definiva microcarcinoma ad alto rischio se presentava:
– linfonodi o metastasi a distanza
– estensione extratiroidea
– citologia con caratteristiche di aggressività
– incremento dimensionale durante la pregressa osservazione
– tumore vicino al nervo laringeo ricorrente o alla trachea.
In assenza delle sopraelencate caratteristiche veniva definito come microcarcinoma a basso rischio. Ai pazienti con microcarcinoma ad alto rischio veniva raccomandato l‘intervento chirurgico. Ai pazienti con microcarcinoma a basso rischio, invece, venivano proposte due opzioni: la chirurgia immediata o l’osservazione (sorveglianza attiva). Ai pazienti venivano fornite tutte le informazioni utili per una scelta consapevole quali: l’alta incidenza di cancro tiroideo occulto (3,4), lo studio di screening del cancro tiroideo di Takebe (5), la prevalenza del carcinoma tiroideo clinicamente manifesto ma anche l’ottima prognosi del microcarcinoma papillare dopo intervento chirurgico immediato. I pazienti che avevano scelto la sorveglianza attiva venivano attentamente seguiti con la ripetizione dell’ecografia (prenota un’ecografia tiroidea), inizialmente dopo 6 mesi, poi una volta l’anno. Durante questo follow-up, in caso di incremento dimensionale > 3 mm o di comparsa di metastasi linfonodali, al paziente veniva quindi consigliato l’intervento chirurgico. Prenota una valutazione chirurgica.
RISULTATI DEGLI STUDI DI SORVEGLIANZA ATTIVA
Sulla base di questa esperienza ultraventennale di sorveglianza attiva su circa 1235 pazienti, i ricercatori giapponesi hanno evidenziato che:
– un incremento dimensionale del tumore > 3 mm si è verificato solo nell’8% dei pazienti
– la comparsa di metastasi linfonodali (a 10 anni) si è verificata solo nel 3,8% dei casi.
In sostanza, per la prima volta, si dimostrava che il microcarcinoma papillare a basso rischio, aveva un andamento clinico indolente e raramente andava in contro a significativa progressione. Ovviamente, nel caso di progressione di malattia tutti i pazienti venivano poi sottoposti, con successo, ad intervento chirurgico (prenota una visita chirurgica). Ma, nessun paziente di questi (operati e non operati) è mai deceduto a causa del tumore tiroideo. Però, valutando l’incidenza di eventi avversi (come ad esempio la paralisi temporanea delle corde vocali o l’ipoparatiroidismo, transitorio o permanente), questa era significativamente più elevata nel gruppo di pazienti che avevano scelto la chirurgia immediata rispetto al gruppo di sorveglianza attiva (rispettivamente 4,1 vs 0,6%, p <0,0001; 16,7 vs 2,8%, p <0.0001; 1,6 vs. 0,08%, p <0.0001). (8)
In poche parole, nessun paziente moriva per il microcarcinoma, ma chi aveva avuto qualche problema clinico apparteneva solamente al gruppo che aveva scelto di sottoporsi a intervento chirurgico immediato. Inoltre, con lavori pubblicati successivamente, gli stessi ricercatori giapponesi hanno potuto aggiungere ulteriori informazioni. Innanzitutto, in merito all’età di presentazione. L’osservazione dei tassi di progressione di malattia per fasce d’età (a 10 anni di sorveglianza attiva) evidenziava una probabilità di progressione di malattia del: 60,3% (con presentazione a 20 anni), 37,1% (con presentazione a 30 anni), 27,3% (con presentazione a 40 anni), 14,9% (con presentazione a 50 anni), 9,9% (con presentazione a 60 anni) e 3,5% (con presentazione a 70 anni). In sostanza, i pazienti di età inferiore a 40 anni tendevano ad avere una maggior possibilità progressione di malattia. La progressione, invece, era un evento molto più raro nei soggetti più anziani. (11)
Ulteriori informazioni sono state fornite anche in merito alle caratteristiche anatomo-patologiche. Nei pazienti in sorveglianza attiva che erano stati successivamente sottoposti a intervento chirurgico per progressione è stato valutato anche un indice di proliferazione: il Ki-67.Rispettivamente, un Ki-67 > 5% e un Ki-67 >10% è stato rilevato nel 50,0% e nel 22,2% dei tumori in accrescimento (valori significativamente più elevati di quelli riscontrati nei tumori che non aumentavano di dimensioni). Invece, la comparsa di multifocalità ed il riscontro di corpi psammomatosi, si associava più frequentemente a comparsa di metastasi linfonodali. La presenza di macrocalcificazioni, invece, veniva riscontrata maggiormente nei tumori che rimanevano stabili dimensionalmente. Pertanto, il riscontro di Ki-67 elevato, di multifocalità o di corpi psammomatosi è un indice di possibile progressione del microcarcinoma. Alcuni di questi aspetti (multifocalità o di corpi psammomatosi), valutabili anche con l’ecografia (prenota un’ecografia tiroidea), possono essere utili nel valutare se optare per la chirurgia (prenota una visita chirurgica). Il riscontro di macrocalcificazioni, invece, può suggerire di perseverare con la sorveglianza attiva. (12)
COMMENTI SULLA SORVEGLIANZA ATTIVA
Questi dati si basano su studi osservazionali prospettici, ben strutturati e con un lungo follow-up. Ovviamente non sono randomizzati in quanto al paziente, giustamente, è stata offerta la possibilità di scegliere tra la chirurgia immediata o la sorveglianza attiva, e questo potrebbe rappresentare un limite di selezione per questi studi. Altri studiosi, inoltre, hanno obiettato che in questi studi la comparsa di metastasi linfonodali configuri comunque un fallimento della sorveglianza attiva. Gli autori giapponesi, dal canto loro, rispondono affermando che questi pazienti hanno comunque risolto il loro problema con l’intervento chirurgico eseguito in un secondo momento (tiroidectomia totale con dissezione del compartimento centrale e laterale del collo). Se invece, questi stessi pazienti fossero stati trattati chirurgicamente sin dall’inizio, probabilmente avrebbero eseguito un’emitiroidectomia, con o senza dissezione para-tracheale, procedura non in grado di prevenire la comparsa di metastasi linfonodali nel compartimento laterale. Quindi, per questi pazienti, molto probabilmente, sarebbe stato comunque necessario un secondo intervento chirurgico di totalizzazione con dissezione del compartimento laterale del collo, con indubbio maggior rischio di complicanze (14). Infatti, è scientificamente provato che il rischio di complicanze nel caso di doppio intervento chirurgico è sicuramente maggiore che nel caso di un solo intervento. In ogni modo, i risultati nei due gruppi (intervento immediato e sorveglianza attiva), erano analogamente eccellenti con, tuttavia, un’incidenza di eventi sfavorevoli significativamente più elevata nel gruppo della chirurgia immediata rispetto al gruppo della sorveglianza attiva. Tanto che, questi risultati e le conseguenti conclusioni, sono stati poi acquisiti da alcune Società Scientifiche giapponesi, che hanno poi pubblicato le prima linee guida a livello mondiale che suggerivano la sorveglianza attiva nel microcarcinoma papillare a basso rischio. (13) Più recentemente anche le ultime linee guida dell’American Thyroid Association (ATA) hanno suggerito la possibilità di una sorveglianza attiva come possibile opzione per il microcarcinoma papillare a basso rischio (10). Quindi ci si può attendere che il numero di Centri Endocrinologici che nel mondo proporranno la sorveglianza attiva potrà aumentare nei prossimi anni. Un ultimo dato da aggiungere, infine, è l’impatto che la sorveglianza attiva del microcarcinoma papillare può avere in termini di costi per la sanità. Alcuni studi hanno evidenziato che l’adozione della sorveglianza attiva ha determinato un risparmio sui costi sanitari, indipendentemente dall’età del paziente, dal tasso di complicanze o dal tasso di progressione della malattia. (15)
CONCLUSIONI SULLA SORVEGLIANZA ATTIVA
In conclusione, questi studi giapponesi affermano che la sorveglianza attiva può rappresentare la prima opzione del microcarcinoma papillare a basso rischio. I pazienti più anziani sono i migliori candidati. Tuttavia, anche i pazienti più giovani, sebbene con tassi di progressione leggermente superiori, sono candidabili alla sorveglianza attiva, poiché l’esito finale rimane sempre eccellente. Gli autori di questi lavori, sono così convinti dei loro dati da affermare che, sebbene continuino a offrire ai loro pazienti con microcarcinoma a basso rischio le due opzioni (intervento chirurgico immediato o sorveglianza attiva), raccomandano vivamente l’osservazione come la scelta migliore. (8)
SORVEGLIANZA ATTIVA COMMENTI PERSONALI
Al termine di questo articolo, mi permetto di esprimere un’opinione personale, che pur prendendo spunto dal microcarcinoma papillare vuole, tuttavia, essere una riflessione di carattere più generale.
Immagino che un articolo di questo tipo possa spiazzare il lettore, così come è stata spiazzata anche la comunità endocrinologica mondiale quando sono stati pubblicati i primi lavori giapponesi.
Tuttavia, questo è riportato su importantissime riviste scientifiche internazionali. Si tratta di dati certi e non esistono, al momento, altri studi che possano affermare il contrario. E di questi dati bisogna tener conto, almeno fino a prova contraria. Infatti, dopo un’iniziale perplessità, la comunità endocrinologica internazionale (e diverse società scientifiche internazionali), hanno recepito questi dati ed hanno cominciato a suggerire un atteggiamento via via sempre meno aggressivo nei confronti del tumore tiroideo. Ovviamente non senza voci contrarie, ma attualmente il trend generale è indubbiamente verso un atteggiamento di minor aggressività verso il tumore tiroideo.
“Less is better” è l’espressione che più frequentemente si riscontra nei reports internazionali.
Mi permetto, tuttavia, di esprimere alcune mie perplessità personali.
Le ultime linee guida ATA, ad esempio, suggeriscono di non agoaspirare i noduli < 1 cm anche in presenza di caratteristiche ecografiche sospette perché, nella peggiore delle ipotesi (ovvero che sia un tumore), comunque si tratta di un tumore probabilmente poco aggressivo. Prenota un agoaspirato tiroideo.
La vita reale e la realtà clinica, tuttavia, a mio avviso sono un’altra cosa. Io sinceramente, quando riscontro un micronodulo tiroideo con caratteristiche ecograficamente francamente sospette per tumore, ho qualche difficoltà a dire al paziente “questo nodulo ha le caratteristiche di un tumore, probabilmente lo è, ma non è necessario fare un agoaspirato perché tanto non muorirà per questo..”.
Francamente approvo più l’atteggiamento giapponese che suggerisce quantomeno di eseguire sempre l’agoaspirato nei micronoduli sospetti per avere almeno una diagnosi certa. (Prenota un agoaspirato della tiroide). Poi in caso di conferma di microcarcinoma papillare si può anche discutere se sia più giusto suggerire l’intervento chirurgico o la sorveglianza attiva.
Tuttavia, sebbene io concordi sul fatto che la maggior parte dei microcarcinomi papillari sia scarsamente aggressivo, alcune esperienze cliniche personali (sicuramente comuni a molti altri endocrinologi nel mondo) mi inducono a essere più cauto nel suggerire sempre la sorveglianza attiva. Nella mia personale casistica sono presenti diversi pazienti con microcarcinomi papillari a basso rischio poi rivelatesi particolarmente aggressivi. Ne cito uno, particolarmente micro (con diametro massimo inferiore a 2 mm tanto da essere addirittura ecograficamente non visibile), con spiccata angio-invasività, con metastasi linfonodali laterocervicali bilaterali e metastasi a distanza.
Quindi la domanda cruciale é: “Tra tutti i numerosi microcarcinomi papillari che quotidianamente diagnostichiamo siamo in grado di identificare quelli più aggressivi che potranno diventare grandi, dare metastasi ed influire negativamente sulla prognosi del paziente?”. E la risposta, a mio parere, è: “ancora no”.
Quindi è in questa direzione che bisogna lavorare: nell’indentificazione dei tumori potenzialmente più aggressivi. I tentativi in questo senso di Ito e Miyauchi sono stati significativi ma, purtroppo, ritengo che la strada da percorrere in questa direzione sia ancora lunga. Possono essere d’aiuto la ricerca di mutazioni genetiche come il BRAF (prenota analisi BRAF) o l’uso di altre metodiche di genetica molecolare. (Prenota Afima).
Con questo non voglio sminuire i risultati degli studi giapponesi che, anzi, hanno avuto il merito di far aprire gli occhi verso un nuovo approccio, tuttavia non vorrei che si eccedesse nel contrario, seguendo delle mode scientifiche e dimenticando che un tumore tiroideo, seppur poco aggressivo, non è un “brufolo”, ma rimane pur sempre un tumore tiroideo.
Anche perché si rischia di assistere ad un paradosso: ai pazienti con noduli indeterminati (TIR3), che spesso includono la nuova categoria di tumori poco aggressivi (NIFTP), viene suggerito l’intervento chirurgico, pur sapendo che in generale circa l’80% di questi è un nodulo benigno. Al contrario, ai pazienti con un sicuro microcarcinoma (TIR5) si propone la sorveglianza attiva.
Concludo queste mie riflessioni affermando che in ogni modo bisogna informare e discutere con il paziente di questi dati, tranquillizzarlo sulla potenziale scarsa aggressività del microcarcinoma papillare tiroideo. Si tratta di dati certi, ma ancora non c’è nulla di definitivo e saranno necessari altri studi per confermare o smentire questi risultati. Nel frattempo, noi endocrinologi non dobbiamo rimanere arroccati nella nostra precedente posizione di imprescindibilità della chirurgia ma nemmeno dobbiamo precipitarci a seguire in modo oltranzista queste nuove posizioni sulla sorveglianza attiva. In sostanza, non va smarrita la via dell’equilibrio e del buon senso.
Prenota un consulto endocrinologico su questo argomento.
Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio
Centro EndocrinologiaOggi, Roma
viale Somalia 33A, Roma
tel/fax 0686391386
cell 3337831426
Studio EndocrinologiaOggi, Lecce
via Ruffano 4, Casarano (Lecce)
tel/fax 0686391386
cell 3337831426
Bibliografia
- Davies L, Welch HG (2006) Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973–2002. JAMA 295:2164–2167
- Davies L, Welch HG (2014) Current thyroid cancer trends in the United States. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 140:317–322
- Fukunaga FH, Yatani R (1975) Geographic pathology of occult thyroid carcinomas. Cancer 36:1095–1099
- Harach HR, Franssila KO, Wasenius VM (1985) Occult papillary carcinoma of the thyroid: a ‘‘normal’’ finding in Finland: a systematic autopsy study. Cancer 56:531–538
- Takebe K, Date M, Yamamoto Y et al (1994) Mass screening for thyroid cancer with ultrasonography. Karkinos 7:309–317
- Ito Y, Uruno R, Nakano K et al (2003) An observation trial without surgical treatment in patients with papillary microcarcinoma of the thyroid. Thyroid 13:381–388
- Ito Y, Miyauchi A (2015) Nonoperative management of low-risk differentiated thyroid carcinoma. Curr Opin Oncol 27:15–20
- Miyauchi A. Clinical Trials of Active Surveillance of Papillary Microcarcinoma of the Thyroid World J Surg (2016) 40:516–522 DOI 10.1007/s00268-015-3392-y
- Sugitani I, Toda K, Yamada K et al (2010) Three distinctly different kinds of papillary thyroid microcarcinoma should be recognized: our treatment strategies and outcomes. World J Surg 34:1222–1231.
- Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M, Schuff KG, Sherman SI, Sosa JA, Steward DL, Tuttle RM, Wartofsky L. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133. doi: 10.1089/thy.2015.0020.
- Miyuachi Thyroid 2017 Estimation of the lifetime probability of disease progression of papillary microcarcinoma of the thyroid during active surveillance
- Miyuachi Thyroid End Jour 2017 Pathological characteristics of low-risk papillary thyroid microcarcinoma with progression during active surveillance
- Yoshida A, Okamoto T (2010) Japanese management guidelines for thyroid tumors 2010. Edited by the Japanese Association of Endocrine Surgeons and the Japanese Society of Thyroid Surgery. Kanehara Shuppan, Tokyo
- Oda H, Miyauchi A, Ito Y, et al (2015) Incidences of unfavorable events in the management of low-risk papillary microcarcinoma of the thyroid by active surveillance vs. immediate surgery. Presented as a poster at the IAES meeting in Bangkok, 2015 and submitted to a journal
- Brian Hung-Hin Lang and Carlos K H Wong1 A cost-effectiveness comparison between early surgery and non-surgical approach for incidental papillary thyroid microcarcinoma EJE 2015
Share
MAR
2018