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ADENOMA TIROIDEO OSSIFILO (DI HURTLE O ONCOCITARIO)

ADENOMA OSSIFILO DI HURTLE

L’agoaspirato rappresenta la procedura di scelta per la diagnosi di natura del nodulo tiroideo. Nel 10 % dei casi, tra le cellule prelevate con l’agoaspirato si riscontrano alcune cellule particolari, chiamate cellule di Hürthle. Cellule di Hürthle o cellule oncocitarie (oncociti) o cellule ossifile (oxyphils cells) sono sinonimi che indicano lo stesso tipo di cellule.
Il riscontro di questo tipo di cellule atipiche è, talvolta, fonte d’incertezza e preoccupazione per il paziente. Proviamo, quindi, a fare chiarezza, innanzitutto definendo cosa siano esattamente queste cellule ossifile. Le cellule di Hürthle sono cellule tiroidee eosinofile, derivate dal follicolo, che presentano delle caratteristiche citologiche differenti dalle classiche cellule tiroidee (o tireociti). Si tratta di grandi cellule poligonali che mostrano nuclei uniformi arrotondati, nucleoli spesso prominenti, con citoplasma acidofilo, granulare e ricco di mitocondri e che per questo assume un aspetto ossifilo (da cui deriva appunto il nome di cellule ossifile). Si tratta, pertanto, di cellule tiroidee che possiedono caratteristiche specifiche e particolari. Questa trasformazione, che in alcuni casi è ritenuta conseguenza di processi ossidativi, può rappresentare anche una condizione precancerosa anche se, e come, questo processo si colleghi alla tumorigenesi non è ancora del tutto chiaro. In ogni modo, affinché un nodulo possa essere definito ossifilo deve essere costituito prevalentemente da cellule di Hürthle.

DOVE SI TROVANO

Come appenda detto, la presenza di alcune cellule oncocitarie nell’agoaspirato non indica necessariamente la presenza di una lesione ossifila, in quanto è necessario che le cellule di cellule di Hürthle siano presenti in un numero/percentuale sufficientemente elevato per poter definire la presenza di un nodulo ossifilo. Infatti, le cellule di Hürthle si possono riscontrare in una varietà di condizioni tiroidee, sia benigne che maligne. Ad esempio, la tiroidite autoimmune di Hashimoto (la causa più frequente di ipotiroidismo nei paesi occidentali) e il gozzo multinodulare rappresentano condizioni benigne in cui è frequente il riscontro di cellule oncocitarie. In questi casi, tale reperto sembra essere il risultato di un elevato stress ossidativo e deve esse considerato quasi para-fisiologico, non maligno e quindi non preoccupante per il paziente.
Nel caso di presenza di numerose cellule ossifile all’interno di una formazione nodulare, invece, ci si trova di fronte ad un vero e proprio nodulo ossifilo. Tale nodulo può essere benigno (adenoma di Hürthle o adenoma ossifilo) o maligno (carcinoma di Hürthle o carcinoma ossifilo). Infine, va ricordato che esistono anche altre forme maligne di neoplasia ossifila, più rare, come la variante oncocitica del carcinoma midollare o alcune varianti del carcinoma papillare tiroideo. Con queste premesse si può comprendere come la diagnosi differenziale delle lesioni cellulari ossifile possa essere piuttosto variegata e complessa.

DIAGNOSI DIFFRENZIALE DEL NODULO OSSIFILO

Ad aumentare la difficoltà nella diagnosi differenziale concorre anche un altro fattore importante: le cellule ossifile hanno sempre le stesse caratteristiche citologiche (indipendentemente che si tratti di una tiroidite, di un adenoma ossifilo benigno o di un carcinoma ossifilo maligno). Pertanto, stabilire con certezza se il nodulo sia benigno o maligno, esclusivamente sulla base delle caratteristiche citologiche (ovvero con il solo semplice agoaspirato) è praticamente impossibile (prenota un agoaspirato). Per questo, a meno che il citologo sia particolarmente convinto si tratti di una tiroidite di Hashimoto, le formazioni ossifile (o oncocitarie che dir si voglia) vengono spesso classificate come noduli citologicamente indeterminati (TIR3, A o B) di cui spesso si consiglia l’asportazione chirurgica per la conferma istologica. Solo l’esame istologico successivo all’intervento chirurgico potrà evidenziare (o meno) quegli elementi (invasione capsulare e/o vascolare, presenza di metastasi) che definiscono con certezza la natura maligna del nodulo. Quindi, in generale, si può concludere che se il riscontro di cellule di Hürthle negli agoaspirati è, talvolta, causa di dubbi interpretativi nei clinici, nei pazienti è spesso elemento di preoccupazione anche in vista di una possibile indicazione chirurgica. Per ridurre ansie e preoccupazioni, quindi, è fondamentale collocare la citologia nel giusto contesto clinico, anche grazie alla collaborazione tra l’endocrinologo, meglio se anche ecografista, ed il citopatologo, possibilmente esperto e dedicato alla patologia tiroidea (prenota un agoaspirato). Solo in questo caso sarà possibile cercare di discriminare le sottili caratteristiche che possono differenziare le lesioni benigne da quelle che giustificano un approccio più aggressivo. Tra le caratteristiche citologiche da valutare ricordiamo: la popolazione cellulare predominante, le caratteristiche nucleari e la presenza di abbondante colloide o di linfociti in background. Possono essere indici di maggior sospetto anche la presenza di frammenti di tumore sinciziale, d’inclusi intranucleari, di nucleoli prominenti o un elevato rapporto citoplasmatico/nucleare.
Oltre a questi aspetti puramente citologici, sempre nel tentativo di discriminare le lesioni ossifile benigne da quelle maligne prima dell’intervento chirurgico, sono stati valutati anche fattori clinici, radiologici ed ecografici. Si è ipotizzato che i carcinomi ossifili possano essere più frequenti nei pazienti di sesso maschile, in caso di noduli singoli o di grosse dimensioni o in presenza di metaplasia ma, ad oggi, nessuno di questi parametri è in grado di fornire una diagnosi preoperatoria certa.
Pertanto, allo stato attuale, per i noduli ossifili a cellule di Hürthle è spesso consigliato un approccio chirurgico. Le nuove tecniche di genetica molecolare, tuttavia, sembrano aprire uno spiraglio nella diagnostica di questi noduli evitando di dover ricorrere ad inutili interventi chirurgici diagnostici.

ADENOMA OSSIFILO (DI HURTHLE) E GENETICA MOLECOLARE

Sono stati effettuati numerosi studi per comprendere le cause del cambiamento oncocitario nei noduli tiroidei. Alla luce dei recenti progressi nella comprensione del DNA mitocondriale, delle sue alterazioni e delle mutazioni somatiche che influenzano la funzione mitocondriale sono state formulate diverse ipotesi.
Questi cambiamenti sono in gran parte non-correlati agli eventi genetici che provocano la trasformazione neoplastica dei classici tireociti. Infatti, i carcinomi a cellule di Hürthle sembrano avere alterazioni del genoma nucleare e mitocondriale differenti rispetto ai profili genomici di neoplasie non-Hürthle, nonché un’aumentata instabilità genomica.
Lo sviluppo di alcune metodiche di genetica molecolare da applicare in questo settore sembra aver aperto una nuova strada da seguire.
Nel 2011, ad esempio, è stato sviluppato Afirma® (GEC), un test di genetica molecolare in grado di determinare la natura dei noduli citologicamente indeterminati (tra cui i noduli ossifili) prima dell’intervento chirurgico.
Nella prima versione di Afirma (Afirma GEC), è stato inserita a monte del classificatore GEC principale una “cassetta” specifica per i noduli ossifili (detta cassetta di Hürthle). Questa cassetta validata clinicamente nel 2012, tuttavia, finiva per indicare come benigne solo il 19% delle lesioni ossifile. Questo avveniva perché la cassetta di Hürthle, in base alla presenza di mRNA alterato, classificava come sospetti un numero eccessivo di noduli ossifili, bypassando il classificatore GEC principale. E quindi, pur individuando i noduli sicuramente benigni, una discreta percentuale veniva classificata come sospetta e doveva sottoporsi ugualmente all’intervento chirurgico.
Questa problematica è stata superata dalla nuova versione Afirma GSC. In sostanza, il test GEC è stato migrato da una piattaforma di espressione di microarray mRNA ad una piattaforma di sequenziamento dell’RNA di nuova generazione (Afirma GSC), che ha consentito un migliore studio dell’RNA trans-scriptome, dell’RNA nucleare e mitoconcondriale nonché il rilevamento del numero di copie genomiche, inclusa la perdita di eterozigosi (LOH). Le accresciute informazioni genomiche, associate ad avanzate strategie di bioinformatica e di apprendimento automatico, hanno consentito di migliorare notevolmente la specificità nella classificazione di cellule di Hürthle.
Grazie al test Afirma di ultima generazione (Afirma Genomic Sequencing Classifier, Afirma GSC) si è determinato un netto miglioramento (rispetto ad Afirma GEC) della specificità dall’11,8% al 58,8%, pur mantenendo la stessa sensibilità dell’89% (figura). Questo miglioramento della specificità ha aumentato considerevolmente il numero di noduli ossifili correttamente diagnosticati come benigni per i quali è stato poi evitato un intervento chirurgico diagnostico.
Pertanto, in aggiunta al giudizio clinico, l’impiego di nuove metodiche di genetica molecolare come Afirma GSC offre al paziente con nodulo ossifilo la possibilità di ridurre il numero di interventi chirurgici non necessari, con notevole risparmio in termini di spesa sanitaria e soprattutto migliorando la qualità di vita per i pazienti.

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Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Centro EndocrinologiaOggi, Roma
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tel/fax 0686391386
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