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GENETICA MOLECOLARE THYROSEQ V3 NEL NODULO TIROIDEO INDETERMINATO (TIR 3)

GENETICA MOLECOLARE THYROSEQ V3 NEL NODULO TIROIDEO INDETERMINATO (TIR 3)

Oggi è possibile valutare in modo specifico il rischio di malignità di un nodulo tiroideo indeterminato (TIR3) grazie alla genetica molecolare. Esistono diverse metodiche: alcune già validate, riconosciute a livello internazionale, brevettate e commercializzate ed altre sperimentali, in fase di studio e ancora non validate. In questo articolo verrà l’ultima versione della metodica commerciale Thyroseq (Thyroseq V3).
Il Centro EndocrinologiaOggi di Roma, con consolidata esperienza nel settore della genetica molecolare tiroidea, è centro di riferimento italiano per l’esecuzione delle principali e più avanzate metodiche molecolari, quali Afirma GSX X Atlas, Mir-ThyPe, ThyGeNeXT+ThyraMIR e, per l’appunto, Thyroseq V3.

INTRODUZIONE

E’ noto che l’agoaspirato tiroideo consente, nella maggior parte dei casi, una diagnosi certa circa la natura di un nodulo (benigno o maligno). Tuttavia, nel circa 20% dei casi, questa distinzione non è possibile. E’ il caso dei noduli tiroidei indeterminati (TIR3A o TIR3B secondo la classificazione SIAPEC 2014) in cui le cellule presenti nel nodulo benigno sono indistinguibili da quelle riscontrabili in quello maligno. In questi noduli “indeterminati” solo l’asportazione del nodulo e del tessuto circostante (quindi mediante un vero e proprio intervento chirurgico) e la sua analisi (esame istologico) permette la diagnosi definitiva di natura del nodulo.
Per questi noduli, è indicato uno stretto follow-up ecografico o la ripetizione dell’agoaspirato (nei TIR3A) o l’asportazione chirurgica della lesione (nei TIR3B) come unico modo per accertarsi della benignità di un nodulo indeterminato. (Prenota un agoaspirato)
E’ altresì noto che, ad intervento eseguito, solo il 20% dei noduli indeterminati operati risulterà esser maligno e, invece, ben l’80% di questi è benigno. In sostanza, l’80% dei pazienti si sottopone a un intervento chirurgico di tiroidectomia “inutilmente”, con un indubbio over-treatment, effettuato con il solo scopo di ottenere una certezza diagnostica.
La sfida più difficile per l’endocrinologo, pertanto, è cercare di ridurre al massimo il numero di interventi chirurgici diagnostici “inutili”. A tal fine sono state sviluppate diverse metodiche di genetica molecolare tra cui Thyroseq V3.
Questo articolo si ripropone di descrivere la metodica Thyroseq V3, spiegandone il razionale e illustrandone l’evoluzione, i dati scientifici disponibili e le potenzialità.

CONSIDERAZIONI PRELIMINARI

Prima però, alcune considerazioni preliminari.

  • La certezza assoluta pre-operatoria (intendendo il 100%) di benignità o malignità di un nodulo tiroideo indeterminato TIR3 non può essere data da nessuno (salvo alcune eccezioni), nemmeno dalle più avanzate tecniche molecolari. Quindi, bisogna diffidare da chi garantisce certezze in merito. In medicina il 100% non esiste. Non esiste per i noduli TIR2 (benigni), che sono benigni al 98%, e a maggior ragione non esiste per i noduli TIR3 (indeterminati).
  • Se la certezza al 100% non è raggiungibile, è auspicabile arrivarci il più vicino possibile stratificando il rischio di malignità del nodulo utilizzando la genetica molecolare.
  • La scelta finale sul da farsi, è sempre il frutto di un’attenta valutazione di molteplici aspetti anamnestici, clinici, strumentali, laboratoristici e genetici, che deve avvenire sempre in aperta condivisione con il paziente. Tale scelta può essere suggerita, ma è sempre concordata con il paziente a cui spetta l’ultima parola.

RAZIONALE

Perché la genetica molecolare è utile nei noduli tiroidei indeterminati?
Per rispondere a questa domanda bisogna sapere che il cancro della tiroide è, come tutti i tumori, una malattia del genoma. Ovvero l’iniziazione e la progressione del carcinoma tiroideo avvengono a causa dell’accumulo di alterazioni genetiche ed epigenetiche quali: mutazioni somatiche, riarrangiamenti cromosomici, alterazioni nell’espressione genica, dis-regolazione del microRNA etc.
Queste alterazioni genetiche del tumore tiroideo sono oramai quasi tutte conosciute. Quelle scoperte per prime, riguardavano le vie delle MAP kinasi (MAPK) e PI3K/AKT. Tra queste ricordiamo le mutazioni puntiformi di BRAF (BRAFV600E) e di RAS. Queste, assieme al riarrangiamento di alcuni geni (RET/PTC e PAX8/PPARγ), oltre ad essere le più note, sono anche le più frequenti rappresentando, nel complesso, circa il 70% delle mutazioni riscontrabili nel carcinoma differenziato della tiroide.
Tuttavia, la ricerca scientifica degli ultimi anni ha fatto molti progressi, e la pubblicazione del Cancer Genome Atlas ha ridotto enormemente (dal 25% al ​​3,5%) la percentuale dei casi di carcinoma tiroideo di cui non si conoscono le alterazioni geniche.
Pertanto, nei noduli tiroidei indeterminati è possibile cercare la presenza di queste alterazioni genomiche per capire se un nodulo TIR3 è realmente benigno o maligno.
Questo è il razionale dell’impiego della diagnostica molecolare.

METODICHE COMMERCIALI DISPONIBILI

E’ fondamentale comprendere le differenza tra i test commerciali e i test non commerciali.
I test non commerciali sono dei test di genetica molecolare solitamente eseguiti (anche in Italia) presso centri universitari, spesso all’interno di protocolli di ricerca finalizzati alla pubblicazione di studi scientifici. Queste metodiche variano da centro a centro, poiché ogni centro costruisce la propria metodica in base alle proprie possibilità e alle tecnologie di cui dispone. Quindi le metodiche non commerciali sono molto eterogenee e tra loro mal confrontabili. Inoltre, i test non commerciali prendono “spunto” dai test commerciali, più studiati, già scientificamente validati, e propongono la ricerca di alterazioni geniche simili (ma solitamente in numero inferiore) con metodiche, solitamente, meno all’avanguardia. Si tratta, quindi, di metodiche più obsolete, con una certa utilità ma sicuramente inferiori a quelle in commercio e, soprattutto, con una validità ancora tutta da dimostrare.
Inoltre, l’accesso ai test molecolari non commerciali è spesso difficoltoso per il paziente, poiché variabile, talora discrezionale e non standardizzato, oltre a non avere una validità scientifica e medico-legale. Infatti, questi, proprio perché costruiti con finalità di ricerca e di pubblicazione scientifica, non possiedono ancora quella forza scientifica propria delle metodiche commerciali che, invece, possono contare su studi scientifici già pubblicati che ne confermino l’applicabilità nella pratica clinica quotidiana.
Un test commerciale, infatti, possiede già le seguenti caratteristiche:

  • Deve identificare e definire con precisione il pannello mutazionale o il classificatore utilizzato in un determinato set clinico (unico aspetto in comune con i test non commerciali).
  • Deve aver convalidato il pannello/classificatore con uno studio pilota (aspetto che i test non commerciali non sempre hanno) (figura).
  • Deve essere stato confermato da studi clinici successivi, preferibilmente prospettici, in cieco, multicentrici e indipendenti. Quest’ultima caratteristica è esclusiva solo di test molecolari commercializzati già da tempo come Afirma e Thyroseq.

Fatta questa premessa, ne consegue che i test molecolari commerciali, anche in virtù della presunta maggior forza scientifica, hanno anche una valenza medico-legale che i test sperimentali non commerciali, per forza di cose, non possono ancora avere.
I test commerciali di genetica molecolare al momento disponibili a livello mondiale sono:

  • Afirma GSX X Atlas (2012, Veracyte, San Francisco, California)
  • Thyroseq V3 (2014, CBLPath, New York e Università di Pittsburgh, Pennsylvania)
  • ThyGeNeXT+ThyraMIR (2015, Interpace Diagnostics, Parsippany, New Jersey)
  • Mir-THYpe (ONKOS Diagnosticos LDTA molecolare, Ribeirao Preto, Brasile)
  • Plus ThyroPrint (GeneproDX, Santiago, Chile)

Le prime tre sono con brevetto statunitense. Le ultime due, con minore letteratura scientifica, e, al momento della pubblicazione di quest’articolo, non ancora certificate dall’American College of Pathologists, sono state sviluppate nel sudamerica.
Infine, si ricorda, al momento della pubblicazione di quest’articolo, i test commerciali disponibili in Italia ad uso clinico sono: Afirma GSC X Atlas, Thyroseq V3, Mir-THYpe, tutti eseguibili presso il Centro EndocrinologiaOggi di Roma, centro di riferimento in Italia per la genetica molecolare tiroidea.

TIPOLOGIA DI TEST DISPONIBILI

Entrando nel dettaglio, i test di genetica molecolare possono essere distinti in:

  • test di esclusione (rule out)
  • test di inclusione (rule in)

Un test di esclusione è un test che, nell’ambito di un nodulo tiroideo indeterminato TIR3, è in grado di affermare che un nodulo è sicuramente benigno, di escluderne la malignità e, quindi, di escludere l’intervento chirurgico (per questo il termine test di esclusione). Un test di esclusione, per identificare i noduli sicuramente benigni richiede un valore predittivo negativo (NPV) elevato (almeno il 94% come nel caso dell’agoaspirato standard per i noduli TIR2) (figura).
Un test di inclusione, invece, è un test che, nell’ambito di un nodulo tiroideo indeterminato TIR3, è in grado di identificare un nodulo sicuramente maligno, di indicarne la malignità, e quindi di suggerire fortemente l’intervento chirurgico (da cui test di inclusione). Un test di inclusione, per identificare i noduli sicuramente maligni richiede un valore predittivo positivo (PPV) molto elevato (almeno il 98% come nel caso dell’agoaspirato standard per i noduli TIR5).
Tra i test commerciali al momento disponibili Thyroseq V3 funziona bene sia come test di esclusione che di inclusione. Ovviamente per i test non commerciali, in assenza di sufficienti validazioni scientifiche, non è possibile affermare se trattasi di test di esclusione o di inclusione.
Con il tempo, con l’implementazione e con la parziale fusione tra alcune di queste metodiche commerciali, i test in commercio hanno delle performance diagnostiche sempre migliori e dei valori predittivi sempre più alti e sempre più simili tra loro. In sostanza si può affermare che, fatta eccezione per qualche decimale, queste metodiche oramai si assomigliano sempre di più anche in termini di accuratezza e affidabilità.

VALORE PREDITTIVO

Per comprendere bene il risultato di un qualsiasi test, tuttavia, bisogna chiarire anche il significato di alcuni termini statistici, in particolare il Valore Predittivo. Questo può essere: valore predittivo negativo (VPN) o valore predittivo positivo (PPV).
Il valore predittivo negativo (VPN) di un test molecolare indica, dopo che questo test ha categorizzato come benigno un nodulo tiroideo indeterminato, qual è la possibilità (post-test) che questo nodulo sia realmente benigno.
Al contrario, il valore predittivo positivo (PPN) di un test molecolare indica, dopo che questo test ha classificato come maligno un nodulo tiroideo indeterminato, qual è la possibilità (post-test) che questo nodulo sia realmente maligno.
Chiariamo l’importanza di questo dato con un esempio. In un determinato contesto, un test molecolare (Thyroseq, ad esempio) ha un predittivo negativo (VPN) molto elevato (97%). Ciò significa che se un nodulo tiroideo indeterminato è classificato come benigno da Thyroseq, allora questo nodulo ha un’elevatissima probabilità di essere realmente benigno (non del 100% ma del 97%, sostanzialmente uguale a quella del nodulo TIR2 che, ricordiamo, indica una formazione benigna (al 98%) ma mai al 100%). Ovviamente, per i test non commerciali non è possibile fornire informazioni certe sul valore predittivo.
Inoltre, si ricorda che, a differenza della sensibilità e della specificità che sono delle caratteristiche intrinseche di un test, il valore predittivo può variare a seconda della prevalenza del tumore tiroideo nella specifica popolazione studiata.
Pertanto, per una corretta interpretazione del test molecolare e per fornire delle corrette indicazioni chirurgiche, sarebbe auspicabile conoscere anche il rischio pre-test di neoplasia per ogni categoria citologica, cosa difficile da sapere per ogni singolo paziente. Per questo è consigliabile almeno stratificare il rischio pre-test di neoplasia del nodulo del paziente da sottoporre alle tecniche molecolari mediante la valutazione di:

  • anamnesi familiare per cancro alla tiroide.
  • anamnesi positiva per esposizione a radiazioni.
  • valutazione delle caratteristiche citologiche (ad esempio atipia nucleare, che aumenta il rischio di malignità).
  • caratteristiche ecografiche (marcata ipoecogenicità, microcalcificazioni, margini irregolari etc.) (prenota un’ecografia tiroidea)

Con una corretta valutazione (e interpretazione) di queste informazioni sarà quindi possibile individuare il giusto paziente con nodulo tiroideo indeterminato a cui suggerire il test genomico molecolare più adatto.
Quest’analisi pre-test, oltre a fornire una linea di riferimento per una corretta indicazione ai test, consente anche di sfruttare al meglio le potenzialità di ciascun metodo molecolare, garantendo una maggior affidabilità nell’interpretazione dei risultati.

MEDODICHE

Le moderne metodiche molecolari possono valutare l’espressione genica o il DNA. Nel primo caso la genetica molecolare valuta come i vari geni del DNA sono differentemente espressi (vedi specifico articolo). Nel secondo caso di valuta il DNA poiché, come già accennato, le alterazioni del DNA del tumore differenziato della tiroide sono oramai quasi tutte note (solo il 3.5% dei tumori tiroidei non hanno mutazioni note). BRAFv600E, RAS e i riarrangiamenti (RET/PTC e PAX8/PPARγ) rappresentano circa il 70% delle mutazioni riscontrabili. Tuttavia, ogni alterazione, presa singolarmente, ha sensibilità e specificità troppo basse per essere clinicamente rilevanti nel nodulo indeterminato (ad esempio, la prevalenza delle mutazioni BRAF nelle lesioni indeterminate neoplastiche è solo del 4,6%).
Per questo Nikiforov, per primo suggerì che, mettendole assieme e analizzando un pannello di più mutazioni (BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPARg) era possibile ottenere un aumento di sensibilità (44% -> 80%) e dell’accuratezza (dal 93,3% -> 97,4%) dell’analisi genomica. Partendo da questa pubblicazione scientifica, è stato creato un primo test molecolare commerciale su DNA, denominato “miRInform” (2009), successivamente rinominato e sostituito dall’attuale ThyGeNext, che valutava, con PCR, sette alterazioni geniche (BRAF, KRAS, HRAS, NRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARg). L’avvento di tecnologie di sequenziamento di ultima generazione (Next Generation Sequencing, NGS) in grado di sequenziare e scoprire simultaneamente alterazioni genetiche in specifiche aree (ad esempio nel tumore tiroideo), ha permesso poi lo sviluppo della prima versione di Thyroseq. A differenza di miRInform, lo studio del DNA con Thyroseq veniva effettuato mediante NGS (anziché PCR), e oltre alle sette alterazioni ricercate da “miRInform”, venivano identificati anche nuovi driver mutazionali di più recente scoperta (PIK3CA, TP53, TSHR, PTEN, RET, AKT1, CTNNB1, TERT) nonché altre fusioni geniche (BRAF, RET, NTRK1, NTRK3, AKT1, PPARG, THADA).Con il progredire delle scoperte scientifiche sulla genetica del tumore tiroideo, la metodica Thyroseq ha subito ulteriori migliorie e implementazioni.
Il materiale da analizzare solitamente deve essere prelevato dal nodulo mediante un agoaspirato e deve essere raccolto in provette specifiche con soluzione conservante e spedite in scatole refrigerate o conservate a -20 ° C. In alternativa è possibile anche prelevare il materiale direttamente dai vetrini di un precedente agoaspirato, ammesso che questi contengano materiale sufficiente e delle caratteristiche specifiche che devono essere valutate caso per caso (e va considerato che il processo di estrazione causerà poi la distruzione definitiva dei vetrini).
La versione Thyroseq V2, sempre basato su NGS, consentiva il sequenziamento di ben 56 geni coinvolti (analizzati per mutazioni puntiformi, fusioni geniche ed espressione genica anomala).
Si è arrivati, infine, all’ultima versione (Thyroseq V3) che analizza un numero ancora superiore di geni (112 geni) ed è stata sviluppata con l’obiettivo di: a) migliorare il pannello di ThyroSeq v2 includendo marcatori genetici di più recente scoperta; b) analizzare nuove classi di alterazioni genetiche precedentemente non testate, come ad esempio le alterazioni del numero di copie (CNA); c) migliorarne l’accuratezza nei noduli a cellule di Hurthle (ossifili).
Nasce così l’ultima versione, attualmente in commercio anche in Italia, chiamata, appunto, Thyroseq V3.

THYROSEQ V3

Come le versioni precedenti, anche Thyroseq V3 è stato validato dapprima da uno studio monocentrico e da uno multicentrico internazionale. 

Studio di validazione monocentrico

L’ultima versione (Thyroseq V3) è stata validata con uno studio monocentrico pubblicato su Cancer nel 2018 in cui è stato validato sia su 238 campioni di tessuto chirurgico che su 175 agoaspirati di noduli indeterminati.
ThyroSeq V3 valuta ben 112 geni (compresi tutti i geni testati da ThyroSeq V2) mediante sequenziamento NGS, che con un’amplificazione mirata è in grado di rilevare 12.135 variazioni di singolo nucleotide e inserzioni/delezioni, più di 120 tipi di fusione genica, alterazioni anomale dell’espressione genica di 90 geni e alterazioni del numero di copie in 10 regioni genomiche in campioni di agoaspirato. Le variazioni del numero di copie cromosomiche, sono molto importanti, in quanto queste si riscontrano nel 7% dei carcinomi papillari privi di altre mutazioni e in altri tipi di tumori come i tumori a cellule di Hurthle.
Si tratta, pertanto, di uno strumento ampio ed altamente complesso. La complessità dell’analisi dei dati ha reso necessaria la creazione di un Classificatore Genomico (GC) per classificare il risultato del test come negativo (probabilmente benigno) o positivo (probabilmente maligno).
In particolare, il DNA e l’mRNA vengono isolati dal campione di agoaspirato raccolto in provette contenenti una specifica soluzione di conservazione dell’acido nucleico (collection tubes).
Ad ogni alterazione genetica riscontrata viene assegnato uno punteggio (da 0 a 2) in base alla forza della sua associazione con la malignità tiroidea: 0 (nessuna associazione con il cancro); 1 (bassa probabilità di cancro); 2 (alta probabilità di cancro). Il punteggio assegnato deriva: a) dalla revisione dei dati presenti in letteratura e nei database disponibili (TCGA, cBioPortal, COSMIC, etc.); b) dalla revisione di un database universitario interno con più di 1000 campioni di tessuto tiroideo o agoaspirati con diagnosi istologica nota; c) dall’analisi del RNA in campioni di agoaspirato; d) Analisi CytoScan di 17 campioni di tessuto tumorale tiroideo.
Il punteggio finale totale per ciascun campione è calcolato come somma dei singoli valori delle alterazioni genomiche rilevate (GC score = (xSNV/I)n+xGF+xGEA+xCNA; x = weighted value 0 – 2; n=number of SNVs/Indels; SNV/I, GF, GEA, CNA are indicators of genomic alteration type).
Questo studio monocentrico ThyroSeq v3 mostrava una sensibilità del 98,0% ed una specificità dell’81,8% e soprattutto una elevata performance analitica, anche nei campioni ematici. Infatti, è sufficiente che il campione contenga appena 2.5 ng di acidi nucleici e il 12% di cellule tiroidee per una corretta classificazione del nodulo indeterminato.
Questo studio ha evidenziato una buona performance di Thyroseq anche nei NIFTP (neoplasia tiroidea follicolare non invasiva con caratteristiche nucleari simil-papillari), negli adenomi follicolari e negli adenomi ossifili (adenomi a cellule di Hurthle) che rappresentano delle possibili lesioni precancerose.

Studio di validazione multicentrico

Dopo lo studio monocentrico Thyroseq V3 è stato recentemente validato anche da uno studio multicentrico internazionale pubblicato su JAMA nel 2019.
La valutazione genomica è stata eseguita in modo centralizzato negli Stati Uniti, presso l’UPMC Laboratory Molecular and Genomic Pathology, Università di Pittsburgh, Pennsylvania.
Questo studio ha confermato che Thyroseq V3 ha un’elevata sensibilità (94%) e specificità (82%) e soprattutto un valore predittivo negativo (VPN) del 97%. Il che significa che un nodulo risultato benigno con Thyroseq ha con un rischio residuo di cancro molto basso (3%). Questo rischio è simile al rischio medio di tumore (del 2%) che si riscontra nei noduli diagnosticati come benigni (TIR2) con l’agoaspirato (valore VPN dell’agoaspirato in caso di benignità: 98%). Lo studio conferma la validità di Thyroseq V3 anche nei noduli ossifili. (prenota un agoaspirato tiroideo)
Questo studio, inoltre, ha evidenziato che i pochi falsi negativi di Thyroseq V3 (ovvero i noduli che pur essendo tumori venivano classificati da Thyroseq come probabilmente benigni) erano soprattutto tumori a basso rischio, non aggressivi.
Sebbene le sensibilità siano simili, rispetto ad Afirma GSC, Thyroseq sembra avere, sempre secondo questo studio, una migliore specificità (82% vs 68%) ed in generale sembra poter far evitare l’intervento chirurgico nel 61% dei pazienti con noduli indeterminati.
Infine, Thyroseq V3 ha un altro potenziale vantaggio: fornisce un profilo molecolare dei noduli indeterminati positivi al test e, quindi, è utile per ridefinire il rischio (e di conseguenza il trattamento), dei pazienti con questi noduli.
I noduli positivi secondo Thyroseq V3, in base al tipo di mutazioni che esprimono, potranno essere suddivisi in noduli con profilo BRAF-simile (solitamente con comportamento più aggressivo) o con profilo RAS-simile (solitamente con comportamento meno aggressivo).
Il riscontro di alcune mutazioni (BRAF V600E, TERT, TP53), è molto specifico per carcinoma papillare della tiroide, conferendo una probabilità di tumore pressoché certa (100%). I tumori che esprimono la mutazione BRAF V600E sono solitamente carcinomi papillari classici ma con maggiore rischio di metastasi linfonodali locoregionali.
Il riscontro di mutazioni di RAS, simil-RAS o delle fusioni PAX8/PPARg, invece, non indicano sempre con sicurezza la natura tumorale della lesione. Mutazioni di RAS, infatti, possono riscontrarsi anche nei noduli benigni. Quindi, con mutazioni RAS o simil-RAS il rischio di tumore è solo del 60%, poiché queste sono presenti in un variegato spettro di lesioni tiroidee con pattern follicolare (che varia dagli adenomi benigni, ai tumori scarsamente aggressivi come i NIFTP fino ai carcinomi follicolari invasivi). Come detto, generalmente, la maggior parte dei tumori tiroidei con mutazione RAS o simil-RAS sono capsulati, minimamente invasivi e a basso rischio. Se metastatizzano, si diffondono solitamente per via ematogena saltando i linfonodi loco-regionali.
Lo studio evidenzia che i pochi falsi positivi a Thyroseq V3 erano quasi tutti noduli che, pur essendo risultati benigni all’esame istologico, esprimevano comunque una mutazione RAS o simil-RAS. Si trattava, quindi, di formazioni monoclonali, quindi potenzialmente un po’ più a rischio e molto diverse dai classici (e più frequenti) noduli iperplastici che, invece, sono policlonali.
Queste informazioni aggiuntive sui noduli positivi al test, interpretate assieme a parametri clinici ed ecografici possono essere di grande aiuto nella personalizzazione del trattamento del paziente con nodulo indeterminato.

Conlusioni

Thyroseq V3, l’ultima e più avanzata versione di Tyroseq, è indubbiamente una metodica molto potente, che sembra funzionare bene sia come test di esclusione sia come test d’inclusione. Thyroseq V3 è eseguibile presso il Centro EndocrinologiaOggi di Roma (costo 2600 €). (Prenota la genetica molecolare Thyroideq V3)

Prenota una visita specialistica endocrinologica sull’argomento.

Dott. Massimiliano Andrioli
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Centro EndocrinologiaOggi, Roma
viale Somalia 33A, Roma
tel/fax 0686391386
cell 3337831426
Studio EndocrinologiaOggi, Lecce
via Ruffano 4, Casarano (Lecce)
tel/fax 0686391386

 

Bibliografia

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